Altsgeymer kasalligi biomarkerlari - Alzheimers disease biomarkers - Wikipedia

The Altsgeymer kasalligining biomarkerlari bor neyrokimyoviy kasallik xavfini yoki mavjudligini baholash uchun ishlatiladigan ko'rsatkichlar. The biomarkerlar tashxis qo'yish uchun ishlatilishi mumkin Altsgeymer kasalligi (AD) juda erta bosqichda, ammo ular kasallik rivojlanishining ob'ektiv va ishonchli choralarini ham ta'minlaydi. AD kasalligini iloji boricha tezroq aniqlash zarur, chunki ADning nevropatologik o'zgarishlari alomatlardan oldin yillar o'tib boradi. Ma'lumki, bu beta amiloid (Aβ) - bu AD kasalligining yaxshi ko'rsatkichidir, bu shifokorlarga AD kasalligi holatlarini oldindan aniq tashxislashda yordam berdi. Qachon Aβ peptid tomonidan chiqarilgan proteolitik dekolte amiloid oqsili,[1] ba'zi Aβ peptidlari aniqlanadi CSF va qon plazmasi bu AB peptidlarini biologik markerlar uchun istiqbolli nomzodga aylantiradi. Beta-amiloid biomarker ADni 80% yoki undan yuqori sezuvchanlik va o'ziga xosligini ko'rsatishi ko'rsatilgan. dementia. Beta-amiloid biomarker sifatida ADni tashxislash va natijada ADni davolash uchun kelajakni ta'minlaydi deb ishoniladi.[2]

Amiloid beta-versiyasi

Aβ ishlab chiqaradigan peptidlar oilasidan iborat proteolitik I turdagi transmembrananing dekolmani glikoprotein amiloid oqsili (APP). Aile oqsilining senil plitasi 40 yoki 42 qoldiq bilan tugaydi,[3] ammo AD patogenezida Aβ42 shakli hal qiluvchi ahamiyatga ega ekanligi shubha qilinadi. Aβ42 umumiy Aβ ning 10% dan kamrog'ini tashkil etsa-da, u Aβ40 ga qaraganda ancha tez sur'atlarda yig'iladi.[4] Aβ42 - senil blyashka konlarining boshlang'ich va asosiy tarkibiy qismi. A-vositachilik mexanizmlari uchun eng keng tarqalgan gipoteza "neyrotoksiklik "bu sinapsning tizimli shikastlanishi, oksidlovchi stress kabi turli xil mexanizmlar,[5] o'zgargan kaltsiy gomeostazasi, induksiyasi apoptoz, strukturaviy shikastlanish, surunkali yallig'lanish va amiloidning neyron shakllanishi taklif qilingan. AB42 / AB40 nisbatini kuzatish milodiy uchun istiqbolli biomarker bo'ldi. Ammo, AB42 plazmadagi ishonchli biomarker bo'la olmaganligi sababli, alternativ biomarkerlarga e'tibor qaratildi.[6]

Hozirgi biomarkerlar

BACE1

Β- va γ- ni o'z ichiga olgan turli fermentativ hazm qilish. sekretsiya amiloid oqsilini (APP) turli xil amiloid b oqsiliga aylantiradi. B-sekretaza faolligining ko'p qismi ajralmas membrana aspartilidan kelib chiqadi proteaz b-sayt APP-ajratuvchi ferment 1 geni tomonidan kodlangan (BACE1 ). Doktor Zetterberg va uning jamoasi CSFni baholash uchun sezgir va o'ziga xos BACE1 tahlilidan foydalangan BACE1 milodiy faoliyat. AD bilan kasallanganlar ko'payganligi aniqlandi BACE1 ekspression va fermentativ faollik. BACE 1 faolligining ko'tarilishi Altsgeymer kasalligidagi amiloidgenik jarayonga hissa qo'shishi mumkin degan xulosaga kelishdi. CSF BACE1 faoliyat potentsial nomzod bo'lishi mumkin biomarker amiloidogen APP metabolizmini kuzatish CNS.[7]

Eriydigan Aβ prekursor oqsili (sAPP)

APP bu ajralmas membrana oqsilidir proteoliz hosil qiladi beta amiloid 39 dan 42 gacha bo'lgan aminokislotalar peptidi. APP ning biologik funktsiyasi noma'lum bo'lsa-da, APP davomida rol o'ynashi mumkinligi taxmin qilingan neyroenergetika va asab faoliyatini tartibga solish, ulanish, plastika va xotira. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, katta eruvchan APP (sAPP)[8] CSFda mavjud bo'lganlar Altsgeymer kasalligining yangi potentsial biomarkeri bo'lib xizmat qilishi mumkin. Da chop etilgan maqolada Tabiat, Lewczuk boshchiligidagi guruh APP a va b ning eruvchan shaklining ishlashini kuzatish uchun test o'tkazdi. AD bilan og'rigan bemorlarda normal sub'ektlarga nisbatan sAPP a va sAPP b ning sezilarli o'sishi aniqlandi. Ammo a-sAPP va b-sAPP ning CSF darajasi qarama-qarshi ekanligi aniqlandi. Garchi ko'plab tadqiqotchilar AD bemorlarida a sAPP ning CSF darajasi oshishini aniqlasa ham, ba'zilari sezilarli o'zgarish yo'qligini ta'kidlashadi, Lannfelt esa biroz pasayish borligini ta'kidlaydi. Shuning uchun AD uchun biologik marker sifatida sAPP ning haqiqiyligini tasdiqlash uchun ko'proq tadqiqotlar o'tkazish kerak.

Avtomatik antikorlar

Indiana universiteti tadqiqotchilari AD-bemorlarda miya yarim orqa miya suyuqligidagi anti-beta-amiloid antikorlarning titrlari sog'lom bemorlarga nisbatan pastroq ekanligini aniqladilar.[9]

Yangi yondashuv

So'nggi tadqiqotlar birinchi navbatda an otoantikor, nafaqat biologik markerlar uchun, balki kelajakda davolash uchun. Biroq, autoantibodiya usuli ishonchli biomarkerni ta'minlay oladimi-yo'qligi haqida turli xil dalillar mavjud. Bir qator hisobotlar shuni ko'rsatadiki, AD bilan kasallangan bemorlarda sarumga qarshi AB antitelalari sog'lom odamlarga qaraganda pastroq, boshqalari esa anti-AB antikorining darajasi ADda yuqori bo'lishi mumkinligini ta'kidlamoqda. Mavjud ma'lumotlarning bir-biriga mos kelmasligi uchun echim topmaslik uchun doktor Gustav yangi ajralish namunasini taklif qildi.[10]

Nazariya

Biologik suyuqliklarda antikorlar va antigenlar kontsentratsiyaga bog'liq bo'lgan bog'langan va bog'lanmagan shakllar o'rtasida dinamik muvozanat holatida bo'ladi. Antigen antikorni niqoblaganligi sababli, antikor-antigenni aniqlashni aniq o'lchashga to'sqinlik qiladi. Doktor Gustov antikor-antigenni aniqlashni kuchaytirishning yangi usulini kashf etdi. Dissotsiatsiya tamponidan foydalanish (1,5%) sigir sarum albumin (BSA) va 0,2M glitsin HCl pH2 / 5), u antigen-antikor komplekslarini ajratdi. Ajralgan namunalarda bog'lanmagan antigen-antikor komplekslari kasalliksiz holatga nisbatan kasallikning ko'payishini aniqlaydi.

Usul

  • Dissotsiatsiya tamponini tayyorlang: 1,4% sigir zardobida albumin + 0,2M glisin-HCL, pH2,5
  • AB42 ni 20 daqiqa davomida inkübe qiling
  • AB42 ni 500 uL dissotsilanish tamponida Microcon markazdan qochiradigan qurilmada eritib oling
  • 23 ° C (73 ° F) da 20 daqiqa inkubatsiya qiling
  • 23 ° C (73 ° F) da 16000 G da 20 daqiqa davomida santrifüj qiling
  • Filtrni teskari aylantiring va 2000 G da 3 daqiqa aylantiring
  • Namunani neytral pH qiymatiga 15-2uL 2.5M Tris pH9 ga keltiring
  • Qo'shish Elishay tampon (1,5% BSA va 0,05% Tween 20 in fosfat tamponli sho'r suv )
  • Elishay tahlilini o'tkazing.

Natija

Oq blok dissotsilanmagan ma'lumotlarni aks ettiradi. Qora blok ifodalaydi ajralish ma'lumotlar. Sifatida Elishay natijalar shuni ko'rsatadiki, tajriba dissotsiatsiyasiz o'tkazilganda antikorni aniqlash beta-amiloid qo'shilishi bilan bloklanadi. Dissotsiatsiyadan so'ng aniqlangan antikor darajasi nazorat darajasiga deyarli nazorat darajasiga ko'tarildi.

U xuddi shu metodikadan foydalangan jonli ravishda AD kasallaridan to'plangan sarumlarni tekshirish. Natijalar, ajablanarli darajada, antikor titrining sezilarli darajada oshganligini ko'rsatdi. Bu amiloid-beta antikorining AD kasalligida kamayishi haqidagi bahslarning ko'pchiligiga ziddir. Dissotsiatsiyalanmagan namuna AD bemorlarida amiloid-beta kamayadi degan keng tarqalgan nazariyaga amal qiladi. Ammo, u allaqachon dissotsiatsiyalanmagan namunaning haqiqiy natijani keltira olmasligini isbotlagan edi. Ajratilgan namunaviy natijalar AD bemorlarida sezilarli o'sishni ko'rsatmoqda, bu avvalgi tadqiqotlarning aksariyatiga zid keladi.

Hissa

Hozirgi kunda Altsgeymer kasalligini aniqlash uchun ko'plab biomarkerlar mavjud. Biroq, ularning aksariyati ma'lumotlar natijalarini izchil ta'minlamaydi. Yangi yondashuv (otoantikor ) nafaqat avvalgi autoantibodani o'rganish natijalarining nomuvofiqligini tushuntirib berdi, balki Altsgeymer kasalligining biomarkeri sifatida yangi standartni taqdim etdi. AD diagnostikasi bo'yicha o'zgaruvchan o'lchovlarga ega bo'lgan boshqa biomarkerlar bilan taqqoslaganda, yangi avtoantikor yondashuvi Aβ darajasini yuqori sezuvchanlik bilan aniq o'lchaydi va o'zini Altsgeymer kasalligi uchun ajoyib biomarker ekanligini isbotladi. Yangi texnologiya nafaqat kelajakda Altsgeymer kasalligini erta tashxislash, balki Altsgeymer kasalligini davolashni ham ta'minlaydi, deb ishoniladi. Ilmiy ma'lumotlarni tartibga solish va biomarkerlarni odatiy amaliyotga tatbiq etish uchun oqilona qo'llanmani ishlab chiqish uchun ochiq xalqaro o'quv guruhi (ND.Neuromark.net) tashkil etildi.

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Palop, Xorxe J; Muck, Lennart (2010). "Altsgeymer kasalligida amiloid bilan bog'liq neyronlarning disfunktsiyasi: sinapslardan asab tarmoqlariga". Tabiat nevrologiyasi. 13 (7): 812–8. doi:10.1038 / nn.2583. PMC  3072750. PMID  20581818.
  2. ^ Beteman, RJ; Munsel, LY; Morris, JK; To'dasi, R; Yarasheski, KE; Xoltsman, DM (2006). "In vivo jonli miya omurilik suyuqligida o'lchangan amiloid-beta sintezi va klirens darajasi". Tabiat tibbiyoti. 12 (7): 856–61. doi:10.1038 / nm1438. PMC  2983090. PMID  16799555.
  3. ^ Xansson, O; Zetterberg, H; Vanmechelen, E; Vanderstichele, H; Andreasson, U; Londos, E; Uollin, A; Minton, L; Blennov, K (2010). "Abeta (40) va Abeta (42) plazmasining Altsgeymer kasalligiga konversiyani bashorat qiluvchilar sifatida baholashi, engil kognitiv nuqsoni bo'lgan bemorlarda". Qarishning neyrobiologiyasi. 31 (3): 357–67. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2008.03.027. PMID  18486992.
  4. ^ Xempel, Xarald; Shen, Yong; Uolsh, Dominik M.; Aisen, Pol; Shou, Les M.; Zetterberg, Henrik; Trojanovski, Jon Q .; Blennov, Kaj (2010). "Altsgeymer kasalligida amiloid b bilan bog'liq mexanizmlarning biologik markerlari". Eksperimental Nevrologiya. 223 (2): 334–46. doi:10.1016 / j.expneurol.2009.09.024. PMC  2896007. PMID  19815015.
  5. ^ Tyu, Debora J.; Bottomli, Stiven P.; Smit, Devid P.; Tsikotosto, Juzeppe D.; Babon, Jeffri; Xindlar, Mark G.; Magistrlar, Kolin L.; Kappay, Roberto; Barnxem, Kevin J. (2008). "Altsgeymer kasalligi amiloid-peptidning neyrotoksik eruvchan b-varaqli konformatsiyalarini barqarorlashtirish". Biofizika jurnali. 94 (7): 2752–66. doi:10.1529 / biophysj.107.119909. PMC  2267149. PMID  18065467.
  6. ^ Raqib, T; Sahifa, RM; Chandraratna, DS; Sendall, TJ; Ryder, E; Liu, B; Lyuis, H; Rosahl, T; va boshq. (2009). "Fenton kimyosi va oksidlovchi stress a-amiloid peptidning toksikligiga vositachilik qiladi. Drosophila Altsgeymer kasalligining modeli ". Evropa nevrologiya jurnali. 29 (7): 1335–47. doi:10.1111 / j.1460-9568.2009.06701.x. PMC  2777252. PMID  19519625.
  7. ^ Zetterberg, H; Andreasson, U; Xansson, O; Vu, G; Sankaranarayanan, S; Andersson, ME; Buxavev, P; Londos, E; va boshq. (2008). "Altsgeymer kasalligi boshlanganida miya omurilik suyuqligining ko'tarilishi BACE1". Nevrologiya arxivi. 65 (8): 1102–7. doi:10.1001 / archneur.65.8.1102. PMID  18695061.
  8. ^ Seubert, P; Vigo-Pelfri, S; Esch, F; Li, M; Dovey, H; Devis, D; Sinha, S; Shlossmaxer, M; va boshq. (1992). "Biologik suyuqliklardan eruvchan Altsgeymer beta-peptidini ajratish va miqdorini aniqlash". Tabiat. 359 (6393): 325–7. doi:10.1038 / 359325a0. PMID  1406936.
  9. ^ Du, Y; Dodel, R; Xempel, H; Buerger, K; Lin, S; Istvud, B; Balya, K; Gao, F; va boshq. (2001). "Altsgeymer kasalligida amiloid beta-peptid antikorining kamaytirilgan darajasi". Nevrologiya. 57 (5): 801–5. doi:10.1212 / wnl.57.5.801. PMID  11552007.
  10. ^ Gustav, KA; Garret, MR; Li, HG; Kastellani, RJ; Zagorski, MG; Prakasam, A; Siedlak, SL; Chju, X; va boshq. (2008). "Altsgeymer kasalligida antigen-antikorlarning ajralishi: diagnostikaga yangi yondashuv". Neyrokimyo jurnali. 106 (3): 1350–6. doi:10.1111 / j.1471-4159.2008.05477.x. PMC  2575068. PMID  18485104.