T hujayralarini faollashtirishning kinetik-ajratish modeli - Kinetic-segregation model of T cell activation

T-hujayralarni faollashtirishning kinetik-segregatsion modeli biri TCR signalizatsiya modellari. Qanday qilib tushuntirish beradi TCR uning uchun majburiy ligand tetikler T-hujayra jalb qilingan molekulalar uchun hajm sezgirligiga asoslangan aktivizatsiya. Simon J. Devis va Anton van der Merve, Oksford universiteti, ushbu modelni 1996 yilda taklif qilgan. Kinetik-ajratish modeli dastlab TCR ning qanday bog'lanishini aniqlash uchun ishlatilgan peptid -MHC - kompleks yoqilgan APC T-katakchasi orqali bog'lanadi membrana natijada T-hujayraning faollashishi. Biroq, uning mualliflari buni ham qo'llash mumkinligini taxmin qilishmoqda CD28 tomonidan qo'zg'atilgan superagonistik antikorlar (mitogen antikorlar ).

Taklif etilayotgan mexanizmning qo'llanilishi

Peptid-MHC bilan bog'lanish natijasida paydo bo'lgan TCR

Rag'batlantirish orqali TCR signallari tirozin fosforillanish. Qolgan T-hujayrada ushbu jarayonga qatnashgan molekulalar qayta-qayta to'qnashadi diffuziya. TCR /CD3 kompleks doimo mavjud bo'lib turadi fosforillangan tomonidan Lck (membrana bilan bog'liq tirozin kinaz ) va o'z navbatida doimiy ravishda deposforillangan tomonidan CD45 (tirozin fosfataza ). Bularning barchasi tasodifiy tarzda sodir bo'ladi va natijada TCR ning umumiy fosforillanishi past bo'ladi. T-hujayralarni faollashtirish davom etmaydi.^[1]

T-xujayra ligandini taniganida va T-xujayra-APC kontakti paydo bo'lganida hosil bo'lgan TCR / peptid-MHC kompleksi qisqa uzunlikni o'z ichiga oladi. Mualliflarning fikriga ko'ra, bu CD45 fosfataza molekulalari bo'lgan ingichka yaqin aloqa zonalarini hosil qiladi ektodomainlar sig'adigan darajada katta bo'lganligi chiqarib tashlangan.CD148 yaqin kontakt zonasidan chiqarilgan yana bir yirik ektodomain fosfataza.^[1]

CD45 sterik istisno yaqin kontak zonasida ushlanib qolgan TCR / peptid-MHC komplekslarining fosforillanish yarim umrini uzaytiradi. Bunday uzoq muddatli fosforillanish ITAMlar tomonidan Lck kinaz vaqtni beradi ZAP-70 ishga olish, uni fosforillanish va undan keyingi fosforillanish bilan faollashtirish adapter oqsillari LAT va SLP-76, barchasi ma'lum pastki oqim signalizatsiyasi qadamlar. To'liq T-hujayralarni faollashtirish yuqorida tavsiflangan bir nechta tetiklantiruvchi hodisalar bilan boshlanadi. T-hujayra va APC membranalari ajratilganda, yaqin aloqa zonasi yo'q bo'lib ketadi va katta ektodomainli tirozin fosfatazalarni tiklashga ruxsat beriladi. asosiy holat.

Yaqin kontakt zonasiga kirgan, ammo ularning peptidi-MHC ligandini bog'lamagan TCR / CD3 komplekslarining fosforillanishi juda qisqa muddatli, chunki ular tezkor signal berishlari mumkin. tarqoq ajratish zonasidan chiqib, inhibitor tirozin fosfatazalar yaqiniga. Bog'lanmagan komplekslar aloqa interfeysi zonasida saqlanmaydi va T-hujayralarni faollashishiga olib kelmaydi.

CD28 orqali antitellarni keltirib chiqaradigan signalizatsiya

Qolgan T hujayrasida CD28 (ta'minlovchi molekulalardan biri) ning aniq fosforlanishi yo'q birgalikda stimulyator signallari T-hujayralarni faollashtirish uchun zarur). Kinetik-segregatsiya modeli bu erda ilgari tavsiflangan T-katakchada TCR ning past aniq fosforillanishini ta'minlaydigan bir xil tushuntirishdan foydalanadi.

Ikkalasining ham majburiyligi an'anaviy va superagonistik (mitogen) antikorlar to'xtatib turish CD28 ga ta'sir qiluvchi fosfatazalarning deposforillanish ta'sirini cheklamaydi. Ammo, bu antikorlar immobilizatsiya qilinganida (yoki tomonidan ikkilamchi antikor plastmassa bilan bog'langan yoki FC retseptorlari boshqa tomondan hujayralar ) sezilarli sterik cheklovlar paydo bo'ladi. Shuni ta'kidlash kerakki, immobilizatsiya qilingan an'anaviy antikor, immobilizatsiya qilingan superagonistik antikorga qaraganda kamroq sezilarli kosmik cheklovlarni keltirib chiqaradi. CD45 fosfataza yaqin aloqa zonasidan to'liq chiqarib tashlanmaydi va shu sababli an'anaviy antikor holatida hosil bo'lgan signal kuchsizroq bo'ladi. CD28 bilan bog'langan immobilizatsiya qilingan superagonistik antikorlar CD45 fosfatazalarini to'liq chiqarib tashlaydi va T-hujayralarni faollashishiga olib keladigan signal kuchliroqdir.

Boshqa ilovalar

Tirozin kinaz Lck ham ishlaydi birikma bilan birgalikda retseptorlari molekula (CD4 yoki CD8 ) yoki bepul Lck kinazasi sifatida. Kinetik-ajratish modeli TCR orqali ham retseptorlarga bog'liq, ham ko-retseptorlarning mustaqil signalizatsiyasi uchun qo'llanilishi mumkin.

Boshqa tetiklantiruvchi modellar

Ular taklif qiladigan asosiy mexanizmga muvofiq signal uzatish va T-hujayralarni tetiklashda TCR / CD3 kompleksining taqdiri, TCR signalizatsiya modellari uchta asosiy toifaga bo'linishi mumkin. Ular quyidagicha tasniflanadi birlashtirish modellari, konformatsion o'zgarish modellari va ajratish modellari. Ushbu modellar mutlaqo bir-birini inkor etmaydi va T-hujayralarni tetiklashi aslida turli mexanizmlarni birlashtirishi mumkin.^[1]

Birlashtirish modellari

Birlashtirish modellari ligandni bog'lashda TCR / CD3 ning birlashishi tirozin kinazlarning yaqinligiga olib keladi va signal uzatilishi uchun zarur bo'lgan ITAM fosforilatsiyasiga olib keladi.^[1]

Konformatsion o'zgarish modellari

Umuman, konformatsion o'zgarish modellari peptid-MHC bilan bog'lanish TCR / CD3 kompleksini mexanik tortish kuchini o'zgartirib o'zgartiradi degan postulat. Buning natijasida konformatsion o'zgarishlar bo'lishi kerak sitoplazmatik dumlari CD3 molekulalarining, natijada signal o'tkazilishini keltirib chiqaradi.^[1]

Ajratish modellari

Kinetik ajratish modeli inhibitiv molekulalarni aloqa joyidan o'lchamiga qarab chiqarib tashlashni taklif qilish T-hujayralarni faollashtirish uchun tavsiya etilgan yagona ajratish modeli emas. Lipidli sal assotsiatsiyasi modeli TCR / CD3 komplekslarini ajratib olishni taklif qiladi lipidli raftlar Lck tirozin kinazalarida va boshqa signal beruvchi molekulalarda boyitilgan va CD45 tirozin fosfatazalarining kamayganligi TCR ni ishga solishi uchun qulay muhit yaratishi mumkin.^[2]

Adabiyotlar

^ ^a ^b ^v ^d ^e Choudxuri, Kaushik; Kerni, Elis; Bakker, Talitha R.; van der Merve, P.Anton (2005 yil 24-may). "Immunologiya: T hujayralari antigenni qanday taniydi?". Hozirgi biologiya. 15 (10): R382-R385. doi:10.1016 / j.cub.2005.05.001. ISSN 0960-9822. PMID 15916940.
^ Lanzavecchia, Antonio; Iezzi, Giandomenika; Viola, Antonella (8 yanvar 1999). "TCR-ni jalb qilishdan T-hujayralarni faollashtirishgacha: T-hujayraning xatti-harakatlariga kinetik ko'rinish". Hujayra. 96 (1): 1–4. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80952-6. ISSN 0092-8674. PMID 9989490.

Tashqi havolalar

T-hujayra retseptorlarini ishga tushirishning kinetik-ajratish modeli (video fayl). tabiat.com. Tashqi havola | noshir = (Yordam bering)

CD28 orqali antitellarni keltirib chiqaradigan signalizatsiya (video fayl). tabiat.com. Tashqi havola | noshir = (Yordam bering)

Devis, Simon, T-hujayra biologiyasi, olingan 19 iyun 2012

van der Merve, Anton, Molekulyar immunologiya guruhi: TCR triggerining kinetik-segregatsiya modeli, dan arxivlangan asl nusxasi 2012 yil 20 iyunda, olingan 19 iyun 2012

[Recognize-1] v ^d ^e Choudxuri, Kaushik; Kerni, Elis; Bakker, Talitha R.; van der Merve, P.Anton (2005 yil 24-may). "Immunologiya: T hujayralari antigenni qanday taniydi?". Hozirgi biologiya. 15 (10): R382-R385. doi:10.1016 / j.cub.2005.05.001. ISSN 0960-9822. PMID 15916940.

[lipid_rafts-2] Lanzavecchia, Antonio; Iezzi, Giandomenika; Viola, Antonella (8 yanvar 1999). "TCR-ni jalb qilishdan T-hujayralarni faollashtirishgacha: T-hujayraning xatti-harakatlariga kinetik ko'rinish". Hujayra. 96 (1): 1–4. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80952-6. ISSN 0092-8674. PMID 9989490.

[1]

[2]