CNNM3 metall tashuvchisi - Metal transporter CNNM3

CNNM3 metall tashuvchisi (shuningdek, siklin M3 yoki qadimiy konservalangan domen tarkibidagi oqsil 3 deb nomlanadi) - bu inson transmembran oqsili 707 dan iborat aminokislotalar.[1][2] CNNM3 hamma joyda mavjud bo'lsa-da, asosan buyrak, miya, o'pka, taloq, yurak va jigarda mavjud.[3]

Kashf etilgach, CNNM3 oqsilini siklinlar oilasi bilan ketma-ketligi o'xshashligi sababli siklin M3 deb atashdi. Biroq, u CNNM1, CNNM2 va CNNM4 bilan birgalikda CNNM transmembranlar oilasiga tegishli.[4] CNNM3 ning boshqa vazifasi, boshqa CNNM oqsillari bilan bir qatorda hujayradagi Mg2 + darajasini tartibga solish va uning gomeostazini saqlab turishdir. Bundan tashqari, u CNNM3 yoki ACDP3 geni tomonidan kodlangan.[5]

Tuzilishi

Metall transport vositasi CNNM3 asosiy tuzilishi

Strukturaga kelsak, CNNMlar an N-terminal hujayradan tashqari domen, DUF21 deb nomlangan transmembrana domeni, katta sitosolik mintaqa, bu juftlikni o'z ichiga oladi. sistationin-b-sintaz domenlar, CBS-jufti sifatida tanilgan va bundan tashqari, CNBH nomi bilan atalgan tsiklik nukleotidlarni bog'laydigan homologiya domeni (Tsiklik nukleotid bilan bog'laydigan gomologiya). CBS-juftlik domeni keng tavsiflangan, ammo CNBH domeni haqida kam narsa ma'lum.

Faol a'zolar domenlari dimerlar va monomerlar shaklida bo'lishi mumkinligiga qaramay, faol bo'lmagan CNNM3 a'zosi faqat dimer sifatida bo'lishi mumkin. Bu CNBH domenlarining pasayishiga moyilligi va CNNMlarning Mg vositachiligi qobiliyati o'rtasidagi teskari bog'liqlik mavjud.2+ analitik ultrasentrifugatsiya tajribalari bilan isbotlangan efflux.

CBS juftlik domenlari

CBS-juftlik domenlari kamayadi va ATP-Mg orqali tartibga solinadigan joy hisoblanadi2+ majburiy. Nukleotidni bog'lash dimer konformatsiyasining o'zgarishiga olib keladi: burmalanib tekis diskka o'xshash tuzilishga. Bu Mg ning oqishiga imkon beradi2+ hujayradan tashqari matritsa va sitozol matritsa o'rtasida.

CBS-1 318 va 379 amino kislotalar orasida, CBS-2 esa 386 va 452 orasida. CBS-2 domeni bu PRL-2 CNNM3 ni bog'laydigan sayt.[6]

CNBH domeni

CBS-juftlik domenlari keng tavsiflangan bo'lsa-da, tadqiqotlar CNBH domeni haqida juda ko'p ma'lumot bermaydilar. CNBH ketma-ketligi boshqa tsiklik nukleotidlarni bog'laydigan domenlarning ketma-ketligiga o'xshaydi. CNNM3 ning CNBH domeni katta o'zgaruvchan ko'chadan tashqari uning oilasidagi qolgan oqsillarning CNBH domenidan farq qiladi. CNBH domeni CBS juftligi domenlari yoki PRL oqsillari bilan o'zaro aloqada emas, ammo u CNNM3 faoliyatini inhibe qiluvchi va boshqaruvchi funktsiyaga ega bo'lgan dimerizatsiya jarayonida ishtirok etishi mumkin.[4]

CNNM3 oqsilining, ular joylashgan hujayra qismidagi to'rtta asosiy domenlari bilan ifodalanishi.
CNNM3 oqsillari sxemasi

Ushbu domendagi bitta mutatsiya Jalili sindromiga bog'liq.

Transmembran domeni

DUF21 deb nomlangan transmembranali domen uyali membranani kesib o'tgan sohadir. Ushbu domenning hidrofob tomoni lipid ikki qatlami bilan o'zaro ta'sir qiladi va gidrofil tomoni magnezium ionlari kesib o'tgan joydir.

CNNM3 orqali Mg2 + ning faol transportini namoyish etish

Funktsiya

Magniy (Mg2+ ) hujayralar ichida eng ko'p uchraydigan kationlardan biridir va bu bizning organizmimizda sodir bo'ladigan turli xil biokimyoviy jarayonlar uchun zarur: energiya almashinuvi, barqarorligini saqlash DNK, oqsillarni sintezi va olti yuzdan ortiq fermentativ reaktsiyalar. Mg2+ ikki valentli kationlar orasida eng kichik ion radiusi va eng katta gidratlangan radiusga ega ekanligi bilan ajralib turadi; binobarin, Mg tashish2+ membrana bo'ylab Mg ta'sirini o'z ichiga oladi2+ kanallar va transportyorlar, ular orasida CNNM3 oqsillari juda muhim rol o'ynaydi.

CNNM3 magnezium tashuvchisi Bateman domeni bilan kompleksdagi PRL-3 fosfataza kristalli tuzilishi

CNNM3 va saraton

Saraton kasalligida PRL-2 va CNNM3 oqsil kompleksi

PRL-lar (asosan PRL-2), muhim ahamiyatga ega metastaz faoliyatining molekulyar bazasi chalkash bo'lib qolayotgan bir qancha odam saraton kasalligi, magneziumning CNNM3 tashuvchisida joylashgan Bateman modulida (CBS-juftlik domeni) aminokislotalar to'plami bilan kompleks hosil qiluvchi magniyning hujayra ichidagi darajasini nazorat qiladi. Agar bu birlashma sodir bo'lsa, hujayra ichidagi Mg2 + darajasi ko'tarilib, nazoratsiz hujayra ko'payishiga yordam beradi, shuning uchun PRL-2 haddan tashqari ekspressioni o'smaning o'sishiga yordam beradi deb o'ylashadi. CNNM3 ning CBS-juftlik domeni bilan PRL 2 yoki PRL 3 o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik Rentgenologik kristallografiya, izotermik titrlash kalorimetriya va faoliyatni tahlil qilish.[7]

Tadqiqotchilar aminokislota 426 (Asp ) CNNM3 ning PRL-2 katalitik joyida birikadi. Ular buni PRL-2 ga qo'shila olmagan 426-aminokislotali mutatsiyaga uchragan CNNM3 bilan isbotladilar.

Umuman olganda, PRL-2 CNNM3 tomonidan o'smaning o'sishini nazorat qiladi. Shunga qaramay, bu faqat isbotlangan ko'krak bezi saratoni faqat shu kabi tergov ostida bo'lgan.[8] Ortotopik ksenotransplant ko'krak bezi saratoni modelidan boshlab, D426A nuqta mutatsiyasining in vivo jonli ahamiyati (426 holatida, uning o'zgarishi mavjud aspartik kislota ga alanin ) CNNM3-PRL 2 kompleksining shakllanishini butunlay o'zgartiradigan tasdiqlangan.[9]

Ushbu CNNM3 bog'laydigan mutantining saraton hujayralarida haddan tashqari namoyon bo'lishi magniy etishmovchiligi va langar o'sishidan mustaqil sharoitlarda ko'payish qobiliyatini pasaytiradi.

Molekulyar modellashtirish yordamida CNNM3 tarkibidagi Asp-426 yon zanjiri qanday qilib PRL 2 ning katalitik bo'shlig'iga singib ketganligini kuzatish mumkin bo'ldi. inhibitor komplekslarning shakllanishini o'chirib qo'yish mumkin edi, natijada inson saratonining ushbu turlarida hujayralar ko'payishi kamayadi. Ushbu dalillar yangi innovatsion terapevtik yo'nalishlarga yo'l ochishi va keng qo'llanilishi mumkin.

Eslatib o'tamiz, onkogen PRL-2 o'smaning o'sishini tartibga solish, magneziumning CNNM3 tashuvchisi bilan qo'shilib hujayra ichidagi darajalarni belgilash uchun javobgardir.[10]

O'pka adenokarsinomasida PDK2 tomonidan CNNM3 ning transkripsiyaviy regulyatsiyasi

O'pka saratoni eng keng tarqalgan xavfli o'smalardan biri va odamlarda o'limning asosiy sababidir. O'pka saratoni erkaklar orasida saraton bilan bog'liq o'limning eng keng tarqalgan sababi va dunyo bo'ylab ayollar orasida saraton kasalligi bilan bog'liq o'lim orasida ikkinchi o'rinda turadi.[11] Hozirgi kunda o'pka saratoniga qarshi davolashning asosiy usullari katta jarrohlik operatsiyasini, so'ngra radio va kimyoviy terapiyani o'z ichiga oladi. Biroq, ushbu kasallikka chalingan bemorlarning hayoti haqiqatan ham yomon. Ushbu haqiqatning eng muhim sababi shundaki, bu kartser kasaliga chidamli bo'lishi mumkin Sisplatin, bu DNKning tuzilishini va funktsiyasini buzadigan muhim kimyoviy terapiya dori.

Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ning ifodasi Pirubat dehidrogenaza kinaz Glikoliz va oksidlovchi fosforilatsiya kabi ba'zi metabolik jarayonlarda fermentativ regulyator bo'lgan PDK, yo'g'on ichak yoki o'pka saratonida ba'zi o'smalarda ko'payadi.[12] PDK2, o'pka adenokarsinomasida Cistaplin qarshiligi uchun eng muhim kodlovchi gen sifatida aniqlandi. Ushbu genning ekspresi yuqori darajadagi o'pka adenokarsinomasida keskin ko'tarilib, aksincha, kambag'al prognoz bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Bundan tashqari, CNNM3 o'pka adenokarsinomasida PDK2 bilan eng bog'liq genlardan biri ekanligi isbotlangan. PDK2 o'pka adenokarsinomasidagi CNNM3 promotorining faoliyatini tartibga soladi va bu hujayra signalizatsiyasi yo'li o'smaning ko'payishi va o'pka adenokarsinomasi hujayralarida sisplatinga chidamliligi uchun muhim bo'lgan, bu PDK2 / CNNM3 signalizatsiya yo'li sisplatinga chidamli o'pka adenokarsinomasi uchun potentsial terapevtik maqsad bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda.[13]

Ammo, ushbu jarayonni o'z ichiga olgan boshqa transkripsiya omillari mavjudmi, hali ham noma'lum.

Adabiyotlar

  1. ^ "CNNM3 siklin va CBS domenlari ikki valentli kationlarni tashish vositachisi 3 [Homo sapiens (odam)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh milliy tibbiyot kutubxonasi. Olingan 2019-11-15.
  2. ^ "CNNM3 - funktsiya". www.nextprot.org. NeXtProt. Olingan 2019-11-15.
  3. ^ Gimenes-Maskarell, Pola; Gonsales-Recio, Irene; Fernandes-Rodriges, Karmen; Oyenarte, Iker; Myuller, Dominik; Martines-Chantar, Mariya Luz; Martines-Kruz, Luis Alfonso (2019-03-06). "CNNM Magnezium transport vositachilarining oilasidagi hozirgi tuzilmaviy bilimlar". Xalqaro molekulyar fanlar jurnali. 20 (5): 1135. doi:10.3390 / ijms20051135. ISSN  1422-0067. PMC  6429129. PMID  30845649.
  4. ^ a b Chen, Yu Sebi; Kozlov, Guennadi; Faxix, Rayan; Funato, Yosuke; Miki, Xiroaki; Gehring, Kalle (2018-10-19). "CNNM integral membrana oqsilining tsiklik nukleotidlarni bog'laydigan homologiyasi dimerizatsiyaga vositachilik qiladi va Mg2 + efflux faolligi uchun talab qilinadi". Biologik kimyo jurnali. 293 (52): 19998–20007. doi:10.1074 / jbc.RA118.005672. ISSN  1083-351X. PMC  6311497. PMID  30341174.
  5. ^ "CNNM3 uchun ramziy ma'ruza". Genenames.org. 2019.
  6. ^ "CNNM3 - Metall tashuvchi CNNM3 - Homo sapiens (Inson) - CNNM3 geni va oqsili". www.uniprot.org. Olingan 2019-10-23.
  7. ^ Chjan, Xuyji; Kozlov, Guennadi; Li, Sinlu; Vu, Xoui; Gulerez, Irina; Gehring, Kalle (2017-03-03). "CNNM3 magnezium tashuvchisini bog'lash uchun PRL3 fosfataza faol uchastkasi kerak". Ilmiy ma'ruzalar. 7 (1): 48. doi:10.1038 / s41598-017-00147-2. ISSN  2045-2322. PMC  5427921. PMID  28246390.
  8. ^ Kostantin, Eli; Xardi, Serj; Valinskiy, Uilyam S.; Kompatscher, Andreas; de Baaij, Jeroen H. F.; Zolotarov, Yevgen; Landri, Melissa; Uetani, Noriko; Martines-Kruz, Luis Alfonso; Xenderop, Joost G. J .; Shrier, Alvin (2016-05-13). "PRL-2 ning oldini olish · CNNM3 oqsil kompleksi shakllanishi ko'krak bezi saratonining ko'payishini va o'smaning o'sishini pasaytiradi". Biologik kimyo jurnali. 291 (20): 10716–10725. doi:10.1074 / jbc.M115.705863. ISSN  0021-9258. PMC  4865918. PMID  26969161.
  9. ^ Kostantin, Eli; Xardi, Serj; Valinskiy, Uilyam S.; Kompatscher, Andreas; de Baaij, Jeroen H. F.; Zolotarov, Yevgen; Landri, Melissa; Uetani, Noriko; Martines-Kruz, Luis Alfonso; Xenderop, Joost G. J .; Shrier, Alvin (2016-05-13). "PRL-2 ning oldini olish · CNNM3 oqsil kompleksi shakllanishi ko'krak bezi saratonining ko'payishini va o'smaning o'sishini pasaytiradi". Biologik kimyo jurnali. 291 (20): 10716–10725. doi:10.1074 / jbc.M115.705863. ISSN  1083-351X. PMC  4865918. PMID  26969161.
  10. ^ Xardi, S .; Uetani, N .; Vong, N .; Kostantin, E .; Labbé, D. P.; Bégin, L. R .; Mes-Masson, A .; Miranda-Saavedra, D. Tremblay, M. L. (2015-02-19). "Tirozin fosfataza PRL-2 oqsili magnezium tashuvchisi CNNM3 bilan o'zaro ta'sir o'tkazib, onkogenezni rivojlantiradi". Onkogen. 34 (8): 986–995. doi:10.1038 / onc.2014.33. ISSN  1476-5594. PMID  24632616.
  11. ^ U, Qiaowei; Vang, Yong; Zou, Peng; Vang, Yunbo; Syu, Chunmin; Chjan, Xongtao; Chi, Nan; Zou, Xayning; Xu, iyun; Chjou, Shitshen; Tao, Rongjie (2017 yil mart). "O'pka adenokarsinomasidan miya metastazlari bilan kasallangan bemorlarni davolashda yuqori bosqichli pemetreksed plyus sisplatinni birinchi darajali kimyoviy terapiya sifatida o'rganish II bosqichi". Jahon neyroxirurgiyasi. 99: 758–762. doi:10.1016 / j.wneu.2016.03.098. PMID  27060518.
  12. ^ Quyosh, Xong; Zhu, Anyou; Tszhou, Szyan; Vang, Fengchao (2017-04-10). "Piruvat dehidrogenaza kinaz-2 ning bostirilishi paklitakselga chidamli inson o'pka saraton hujayralarini paklitakselga qayta sezgir qiladi". Onkotarget. 8 (32). doi:10.18632 / oncotarget.16991. ISSN  1949-2553. PMID  28881758.
  13. ^ Xu, Tingxua; Yu, Shuo; Li, Yang; Ren, Xui; Ning, Qian; Vang, Jing; Liang, Xuan; Li, Manxiang (2018-12-04). "PDK2 CNNM3 ning transkripsiyaviy regulyatsiyasi orqali o'pka adenokarsinomasida sisplatin qarshiligini keltirib chiqaradi". Giyohvand moddalarni iste'mol qilish bo'yicha jurnal. 27 (4): 460–465. doi:10.1080 / 1061186x.2018.1550648. ISSN  1061-186X.