N-asiletanolamin kislotasi amid gidrolaza - N-acylethanolamine acid amide hydrolase

N-asiletanolamin kislotasi amid gidrolaza (NAAA) EC 3.5.1.-[1] ning a'zosi choloylglycine gidrolaza oilasi, superfamilaning N-terminalli nukleofil gidrolaza qismidir. NAAA molekulyar og'irligi 31 kDa. Uning katalitik uchastkasining faollashishi va inhibisyoni potentsial davolanish sifatida tibbiy qiziqish uyg'otadi semirish va surunkali og'riq. So'nggi o'n yil ichida u kashf etilgan bo'lsa-da, uning tarkibidagi taniqli kislota keramidaza (AC) ga o'xshashligi va funktsional o'xshashligi yog 'kislotasi amidi gidrolaza (FAAH) uni keng o'rganishga imkon beradi.

Mexanizm

Umumiy ferment mexanizmi ikkita zanjirga bo'linishni o'z ichiga oladi, ulardan biri sistein qoldig'i deb hisoblangan katalitik nukleofilni o'z ichiga oladi. Asosiy sharoitda ishlaydigan FAAHdan farqli o'laroq, bu ferment kislotali sharoitda ishlashi kerak (pH ~ 4,5) va pH qiymati 8 da to'liq inaktivlanadi. NAAA ning selektiv ingibitorlari - ester va amid birikmalari, masalan N-sikloheksankarbonilpentadetsilamin. NAAA proteolitik tarzda Cys-126 qoldig'ida bo'linadi. NAAA chiziqli amidlarda, xususan, etanolamidlarda C-N peptid bo'lmagan bog'lanishlarni ajratadi. Uning mexanizmi o'zgaruvchan tok mexanizmiga juda o'xshashdir, bu esa o'zgaruvchan tokning N-asiletanolaminlarni (NAE) ajratish qobiliyatiga ega bo'lib, juda past tezlikda va har xil o'ziga xos xususiyatlarga ega. Mexanik detallar unchalik ma'lum bo'lmagan bo'lsa-da, NAAA ning katalitik faolligi Cys-126 va Asp-145 tomonidan faollashadi deb o'ylashadi.

Bu kislota seramizasiga juda o'xshash bo'lgan NAAA tomonidan etanolamidlarni gidroliz qilish uchun taxmin qilingan mexanizm.

Tuzilishi

Hozirgi vaqtda NAAA ning uchlamchi tuzilishi haqida juda kam ma'lumot mavjud, chunki u cho'lilglisin gidrolaza oilasidagi boshqa fermentlarning birortasi uchun past homologligi, ular uchun muhim 3 o'lchovli tarkibiy ma'lumotlar mavjud. Odamlarda bu ferment 359 qoldiqni o'z ichiga oladi. NAAA ning asosiy tuzilishi kislotali keramidaza (AC) bilan deyarli bir xil, uning farqi shundaki, Leu 334-qoldiqda fenilalanin bilan almashtiriladi. Fermentning maksimal faollik darajasida ishlashi uchun ferment oltita joyda N-glikosilatlangan bo'lishi kerak, ularning barchasi Asn-Xxx-Ser / Thr peptidlar ketma-ketligiga ega. AC dan farqli o'laroq, NAAA disulfid bog'lanishlari orqali heterodimer hosil qilmaydi, aksincha gidrolizdan so'ng ikkita ajralib chiqqan peptid sifatida faol bo'lib qoladi.

Biologik funktsiya

Yog 'kislotasi etanolaminlari (FAE) bir nechta fiziologik funktsiyalarni bajaradi, ayniqsa og'riq va yallig'lanish xabarchilari bo'lib xizmat qiladi. NAAA asosan makrofaglarning lizosomal bo'linmasida, ko'pgina yallig'lanish bilan bog'liq oqsillarga mos keladi. Oqsilni kodlaydigan gen 4q21.1. U erda ular FAE gidrolizini o'tkazadilar, bu og'riq va yallig'lanish uchun signalizatsiya kaskadining so'nggi bosqichi bo'lib, etanolamin va yog 'kislotasini beradi. Ko'p turli xil substratlarning parchalanishini qayta ishlasa-da, NAAA N-palmitoyletanolamin substratida eng faol bo'lib, bu og'riqning asosiy xabarchilaridan biri ekanligini ko'rsatmoqda. Kalamushlarda NAAA faolligi o'pkada, odamlarda esa jigarda yuqori bo'ladi, shuning uchun fermentning selektiv faolligida turlararo o'zgaruvchanlik mavjud.

Kasallikning dolzarbligi

So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, NAAA insonning keng tarqalgan ikkita sharoitida muhim ahamiyatga ega: surunkali og'riq va semirish. Hozirgi tadqiqotlar yallig'lanishni nazorat qilish uchun NAAA gidrolitik faol joyini inhibe qilishga qaratilgan. Yallig'lanishning kamayishi og'riq bilan o'zaro bog'liqmi yoki yo'qmi, hali ham noaniq. ARN077, b-lakton, eng kuchli tormozlanish va'dasiga ega bo'lgan eng kuchli sinab ko'rilgan NAAA inhibitorlaridan biri bo'lgan, chunki u katalitik sisteinni tioester aloqasi orqali bloklaydi. NAAA va FAAH o'rtasida homologiyaning etishmasligi NAAAga xos dori-darmonlarni maqsadga muvofiqligini ancha osonlashtiradi. Ammo qonda aylanib yuradigan yog 'kislotasi kontsentratsiyasi semirish bilan ijobiy bog'liqligi sababli, NAAA faolligining pasayishi semirish bilan bog'liq deb o'ylashadi.

Ushbu mexanizm katalitik sisteinni eng ko'p tekshirilgan b-lakton, ARN077 tomonidan inhibe qilinishini ko'rsatadi.

Sanoatning dolzarbligi

Bozorga NAAAni yo'naltirgan bironta ham dori-darmon kirib kelmagan bo'lsa-da, hozirda NAAA-ni faollashtirish va o'ziga xos nishonga olish va inhibatsiyasi bo'yicha jiddiy tadqiqotlar olib borilmoqda. NAAA ning faollashishi fosfolipidlar qo'shilishi va turli xil tamponlar tomonidan maqsadli inhibisyondan kelib chiqadi. Ushbu sohalarda topilgan natijalar surunkali og'riq va semirishga qarshi kurashadigan dorilarni ishlab chiqishi mumkin.

Evolyutsiya

NAAA shunga o'xshash tarzda ishlaydi yog 'kislotasi amidi gidrolaza (HUGO gen belgisi: FAAH ), ikkita ferment bir jinsli emas.

Boshqa tomondan, NAAA homologdir kislotali keramidaza (HUGO gen belgisi: ASAH1 ), odamlarda aminokislota darajasida 30% ketma-ketlikni taqsimlash ENSEMBL.

Tarixiy ahamiyati

NAAA 2007 yilda anandamid gidrolizining muqobil manbai sifatida topilgan. Ilgari, FAAH ushbu endokannabinoidlarning parchalanishi uchun javobgar bo'lgan yagona ma'lum ferment bo'lib, pH darajasi 8,5-10 oralig'ida ishlaydi. NAAA kashfiyoti kislotali muhitda endokannabinoidlar va yallig'lanishga qarshi etanolaminlar uchun tushuntirish bo'lib xizmat qildi, chunki uning eng yuqori funktsionalligi pH ~ 4,5-5 darajasida. FAAHga o'xshash funktsional roli tufayli u dori ishlab chiqarishning yana bir variantini taklif qiladi.

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NAAA
  1. ^ Kazuxito Tsuboi, Naoko Takezaki & Natsuo Ueda (2007 yil avgust). "N-asiletanolamin-gidrolizlovchi kislota amidaza (NAAA)". Kimyo va biologik xilma-xillik. 4 (8): 1914–1925. doi:10.1002 / cbdv.200790159. PMID  17712833.
  2. ^ Yong-Sin Sun, Kazuxito Tsuboi, Li-Ying Chjao, Yasuo Okamoto, Didier M. Lambert & Natsuo Ueda (2005 yil oktyabr). "Makrofaglarda anandamid va boshqa N-asiletanolaminlarning parchalanishida N-atsetanolamin-gidrolizlovchi kislota amidazaning ishtiroki". Biochimica et Biofhysica Acta. 1736 (3): 211–220. CiteSeerX  10.1.1.321.2849. doi:10.1016 / j.bbalip.2005.08.010. PMID  16154384.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  3. ^ Kazuxito Tsuboi, Yong-Sin Sun, Yasuo Okamoto, Nobukazu Araki, Takeharu Tonai & Natsuo Ueda (2005 yil mart). "Kislota keramidaza bilan strukturaviy va funktsional o'xshashligi bo'lgan xololglisin gidrolazlar oilasining yangi a'zosi bo'lgan N-asiletanolamin-gidrolizlovchi kislota amidazaning molekulyar tavsifi". Biologik kimyo jurnali. 280 (12): 11082–11092. doi:10.1074 / jbc.M413473200. PMID  15655246.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  4. ^ Martin Kaczocha, Sherri T. Gleyzer, Janiper Chae, Debora A. Braun & Deyl G. Deutsch (2010 yil yanvar). "Lipid tomchilari - bu amid gidrolaza-2 yog 'kislotasi bilan N-asiletanolamin inaktivatsiyasining yangi joylari". Biologik kimyo jurnali. 285 (4): 2796–2806. doi:10.1074 / jbc.M109.058461. PMC  2807334. PMID  19926788.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  5. ^ Valerio Chiurchiu, Luka Battistini & Mauro Makkarron (Yanvar 2015). "Tug'ma va adaptiv immunitetda endokannabinoid signalizatsiya". Immunologiya. 144 (3): 352–364. doi:10.1111 / imm.12441. PMC  4557672. PMID  25585882.
  6. ^ Yi Chjan, Gabriele E. Sonnenberg, Tesfaye Mersha Bay, Jek Littrell, Jennifer Gunnell, Ann DeLaForest, Erin Makkinni, Sesiliya J. Xillard, Ahmed H. Kissebah, Maykl Olivier & Rassell A. Uilk (2009 yil dekabr). "FAAH bilan bog'liq semizlik bilan bog'liq bo'lgan dislipidemiya, insulin ta'siridan mustaqil, Shimoliy Evropa naslidan naslga o'tgan ko'p avlodli oilalarda". Farmakogenomika. 10 (12): 1929–1939. doi:10.2217 / pgs.09.122. PMC  3003434. PMID  19958092.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  7. ^ Didier M. Lambert & Giulio G. Muccioli (2007 yil noyabr). "Tuyadi va energiya almashinuvini boshqarishda endokannabinoidlar va unga aloqador N-asiletanolaminlar: yangi molekulyar o'yinchilar paydo bo'lishi". Klinik ovqatlanish va metabolik parvarish bo'yicha hozirgi fikr. 10 (6): 735–744. doi:10.1097 / MCO.0b013e3282f00061. PMID  18089956.
  8. ^ Oskar Sasso, Gilyermo Moreno-Sanz, Kataldo Martuchchi, Natalya Realini, Mauro Dionisi, Luisa Mengatto, Andrea Duranti, Glauko Tarozzo, Giorgio Tarzia, Marko Mor, Rozaliya Bertorelli, Angelo Reggiani & Daniele Piomelli (2013 yil mart). "Kemiruvchilarning og'rig'i modellarida N-asiletanolamin kislotasi amidaza inhibitori ARN077 ning antinotsitseptiv ta'siri". Og'riq. 154 (3): 350–360. doi:10.1016 / j.pain.2012.10.018. PMC  3723234. PMID  23218523.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  9. ^ Jey M. G'arb, Nikolay Zvonok, Kayl M. Uaytten, Jodianne T. Vud & Aleksandros Makriyannis (2012 yil fevral). "Odam N-asiletanolamin-gidrolizlovchi kislota amidazasining mass-spektrometrik tavsifi". Proteom tadqiqotlari jurnali. 11 (2): 972–981. doi:10.1021 / pr200735a. PMC  3706083. PMID  22040171.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  10. ^ Janani Ravi, Amita Sneh, Konstantin Shilo, Mohd W. Nasser & Ramesh K. Ganju (2014 yil may). "FAAH inhibisyonu, EGF / EGFR yo'lini tartibga solish orqali kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonida anandamid vositachiligida o'smaga qarshi ta'sirni kuchaytiradi". Onkotarget. 5 (9): 2475–2486. doi:10.18632 / oncotarget.1723. PMC  4058020. PMID  24811863.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  11. ^ Tatsuya Tai, Kazuxito Tsuboi, Toru Uyama, Kim Masuda, Benjamin F. Kravatt, Xitoshi Xuchi & Natsuo Ueda (2012 yil may). "N-asiletanolamin-gidrolizlovchi kislota amidaza (NAAA) ni stimulyatsiya qiluvchi endogen molekulalar". ACS kimyoviy nevrologiyasi. 3 (5): 379–385. doi:10.1021 / cn300007s. PMC  3382453. PMID  22860206.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  12. ^ Andrea Armirotti, Elisa Romeo, Stefano Ponzano, Luisa Mengatto, Mauro Dionisi, Klaudiya Karacsonyi, Fabio Bertozsi, Gianpiero Garau, Glauko Tarozzo, Angelo Reggiani, Tiziano Bandiera, Giorgio Tarzia, Marko Mor & Daniele Piomelli (2012 yil may). "beta-laktonlar katalitik N-terminal sisteinni S-asilatsiyalash orqali N-asiletanolamin kislotasi amidazasini inhibe qiladi". ACS Tibbiy kimyo xatlari. 3 (5): 422–426. doi:10.1021 / ml300056y. PMC  4025845. PMID  24900487.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)