Omecamtiv mecarbil - Omecamtiv mecarbil

Omecamtiv mecarbil
Omecamtiv mecarbil.svg
Klinik ma'lumotlar
Boshqa ismlarCK-1827452
Marshrutlari
ma'muriyat		Vena ichiga yuborish yoki og'iz tabletkasi
ATC kodi
  • Yo'q
Huquqiy holat
Huquqiy holat
  • Tergov
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC20H24FN5O3
Molyar massa401.442 g · mol−1
3D model (JSmol )

Omecamtiv mecarbil (KARVONSAROY ), ilgari deb nomlangan CK-1827452, yurakka xosdir miyozin aktivator. U chap qorinchani davolashda potentsial rol o'ynashi uchun o'rganilmoqda sistolik yurak etishmovchiligi.[1]

Sistolik yurak etishmovchiligi samaradorlikni yo'qotishni o'z ichiga oladi aktin -dagi miyozin o'zaro faoliyat ko'priklari miyozitlar (yurak mushaklari hujayralari) chap qorincha, bu yurakning tanada qonni harakatga keltirish qobiliyatini pasayishiga olib keladi. Bu periferik to'lovni keltirib chiqaradi (qon to'plash), bu esa simpatik asab tizimi tuzatishga harakat qiladi[2] chapga olib boradigan yurak miyotsitlarini haddan tashqari stimulyatsiya qilish orqali qorincha gipertrofiyasi, ning yana bir xususiyati surunkali yurak etishmovchiligi.

Joriy inotrop davolash usullari yurak qisqarish kuchini oshirish orqali ishlaydi, masalan, kaltsiy o'tkazuvchanligi yoki modulyatsiyasi adrenoreseptorlar. Ammo bu noxush hodisalar, shu jumladan cheklangan aritmiya miyokard kislorod iste'molining ko'payishi, desensitizatsiyasi bilan bog'liq adrenergik retseptorlari va hujayra ichidagi o'zgarish kaltsiy darajalar.[3] Inotroplar ham yomon prognoz bilan bog'liq deb o'ylashadi.[4] Shu sababli, omecamtiv mecarbilning yangi mexanizmi yurak etishmovchiligi uchun foydali yangi variantni taklif qilishi mumkin.

Ta'sir mexanizmi

Yurak miyozitlari qisqargan ko'prik tsikli orqali qisqaradi miofilamentlar, aktin va miyozin. Kimyoviy energiya ATP shaklida aylantiriladi mexanik energiya bu miyozinning aktin bilan kuchli bog'lanishiga va natijada kuchli zarba hosil qilishiga imkon beradi sarcomere qisqartirish / qisqarish.[5] Omecamtiv mecarbil maxsus ravishda miyokardni maqsad qiladi va faollashtiradi ATPase va energiyadan foydalanishni yaxshilaydi. Bu samarali miyozin o'zaro faoliyat ko'prik shakllanishini va davomiyligini oshiradi, qisqarish tezligi esa o'zgarmaydi.[6] Xususan, bu tezlikni oshiradi fosfat miozindan bo'shatish, elektr toki urishidan oldin va fosfatning ajralib chiqish holatlarini barqarorlashtirish orqali,[7] shu bilan aktin-miyozin kompleksining kuchsiz bog'langan holatdan kuchli bog'langan holatga o'tishi bo'lgan o'zaro faoliyat ko'prik tsiklining tezlikni belgilovchi qadamini tezlashtiradi.[8][1] Bundan tashqari, miyozin aktin bilan bog'langandan so'ng, omecamtiv mecarbil ishtirokida u ancha uzoq vaqt bog'lanib qoladi.[9][10][7] Ko'paygan va uzaygan ko'ndalang ko'prik shakllanishining kombinatsiyasi miokard qisqarishini uzaytiradi. Shunday qilib, omecamtiv mekarbilning umumiy klinik natijasi chap qorincha sistolik chiqarish vaqti va chiqarish fraktsiyasining oshishi hisoblanadi.[6][8]

Bir oz pasayish mavjud yurak urish tezligi miyokardiy kislorod iste'moli esa ta'sir qilmaydi. Yurak ishlab chiqarishining ko'payishi hujayra ichidagi kaltsiy va lAMP darajalariga bog'liq emas.[3][11] Shunday qilib omecamtiv mekarbil ko'proq ATP energiyasini iste'mol qilmasdan sistolik chiqarib yuborish davomiyligini va qon tomir hajmini oshirib, sistolik funktsiyani yaxshilaydi, kislorod yoki hujayra ichidagi kaltsiy miqdorini o'zgartirish yurak samaradorligini umuman yaxshilaydi.[6]

Klinik sinovlar

Sichqonlar va itlarga o'tkazilgan eksperimental tadqiqotlar, omecamtiv mecarbilning samaradorligi va ta'sir mexanizmini isbotladi.[3] Odamlarga nisbatan olib borilayotgan klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, dozani va sistolik chiqarib yuborish vaqti o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri chiziqli bog'liqlik mavjud.[1][12][13] Dozaga bog'liq ta'sirlar butun sinov davomida saqlanib qoldi va buni ko'rsatib turibdi desensitizatsiya sodir bo'lmaydi. Maksimal toqat qilingan doz 0,5 mg / kg / soat infuziya ekanligi kuzatildi. Sistolik chiqarib yuborish vaqtining haddan tashqari uzayishi tufayli, masalan, ishemiya kabi nojo'ya ta'sirlar faqat ushbu darajadan yuqori dozalarda kuzatilgan.[1] Shunday qilib, noyob miozin faollashtirish mexanizmi tufayli omecamtiv mecarbil yurak faoliyatini toqat qilingan dozalarda yaxshilaydi. Omecamtiv mecarbil simptomlarni samarali ravishda engillashtiradi va sistolik yurak etishmovchiligi bilan kasallangan bemorlarning hayot sifatini oshiradi. Bu qisqa vaqt ichida yurak faoliyatini keskin yaxshilaydi; ammo umidvor bo'lgan uzoq muddatli ta'sir kamayadi o'lim hali o'rganilmagan.[1][2]

Miyozin inhibisyonu

Yaqinda tadqiqot guruhlari omecamtiv mecarbil miyosinni ish stavkasini oshirish, kaltsiy sezgirligini oshirish va kuchlarning rivojlanishini sekinlashtirish orqali inhibe qilishini aniqladilar.[14] Miyozinning ish zarbasini bostirishga qaramay, u mushaklarni umuman faollashtirishi mumkin.[15]

Tarix

AQSh Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) 2020 yil may oyida berilgan a tezkor belgilash omecamtiv mecarbil uchun. Belgilanish "omecamtiv mecarbil rivojlanishidagi muhim bosqichni anglatadi", deya izohladi AR-GE rahbari Devid Riz Amgen "yurak etishmovchiligi bilan kasallangan bemorlarning yarmi tashxis qo'yilganidan keyin besh yil ichida vafot etishini ta'kidlab, ushbu og'ir holat uchun yangi davolash usullarini favqulodda zarurligini ta'kidladilar".[16]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v d e Teerlink, JR (2009). "Yurak faoliyatini yaxshilashga yangi yondashuv: yurak miyozin faollashtiruvchilari". Heart Fail Rev. 14 (4): 289–298. doi:10.1007 / s10741-009-9135-0. ISSN  1382-4147. PMC  2772957. PMID  19234787.
  2. ^ a b Dyke D, Koelling T (2008). "Chap qorincha sistolik disfunktsiyasi tufayli yurak etishmovchiligi". Eagle KA-da, Baliga RR (tahrir). Amaliy kardiologiya. Filadelfiya: Lippincott Uilyams va Uilkins. 246–285 betlar. ISBN  978-0-7817-7294-5.
  3. ^ a b v Shen YT, Malik FI, Zhao X, Depre C, Dhar SK, Abarzua P, Morgans DJ, Vatner SF (Iyul 2010). "Sistolik yurak etishmovchiligi bo'lgan ongli itlarda yurak miyozin faollashtiruvchisi tomonidan yurak faoliyatini yaxshilash". Circ Heart Fail. 3 (4): 522–7. doi:10.1161 / CIRCHEART OFIL.109.930321. PMID  20498236.
  4. ^ Nieminen, M (2005 yil mart). "O'tkir yurak etishmovchiligi sindromlarining farmakologik variantlari: joriy muolajalar va qondirilmagan ehtiyojlar". Eur Heart J. 7: B20-4. doi:10.1093 / eurheartj / sui009.
  5. ^ Bers, DM (Yanvar 2002). "Yurakning qo'zg'alishi va qisqarishi birikmasi". Tabiat. 415 (6868): 198–205. doi:10.1038 / 415198a. PMID  11805843.
  6. ^ a b v Malik F, Teerlink J, Eskandon R, Kleyk C, Volf A (2006). "Selektiv yurak miyozin faollashtiruvchisi, CK-1827452, kaltsiydan mustaqil bo'lgan inotrop, siqilish tezligini emas, balki chiqish vaqtini oshirib, chap qorincha sistolik funktsiyasini oshiradi". Sirkulyatsiya. 114 (18 ta qo'shimcha): 441.CS1 maint: mualliflar parametridan foydalanadi (havola)
  7. ^ a b Planelles-Herrero, Visente J.; Xartman, Jeyms J.; Robert-Paganin, Julien; Malik, Fady I.; Houdusse, Anne (2017). "Omecamtiv mecarbil tomonidan yurak miyozin kuchini ishlab chiqarishni faollashtirishning mexanik va tarkibiy asoslari". Tabiat aloqalari. 8 (1): 190. doi:10.1038 / s41467-017-00176-5. ISSN  2041-1723. PMC  5543065. PMID  28775348.
  8. ^ a b Malik, Fady I.; Xartman, Jeyms J.; Elias, Ketlin A.; Morgan, Bredli P.; Rodrigez, Ektor; Brejk, Katjusha; Anderson, Robert L.; Sueoka, Sandra X.; Li, Kennet H.; Finer, Jeffri T.; Sakovich, Rim; Baliga, Ramesh; Koks, Devid R.; Garard, Mark; Godinez, Gilyermo; Kavas, Raja; Kraynak, Erika; Lenzi, Devid; Lu, Pu Ping; Musi, Aleksandr; Nyu, Kongrong; Tsian, Sianping; Pirs, Daniel V.; Pokrovskiy, Mariya; Suehiro, Ion; Silvestr, Sheila; Tochimoto, Todd; Valdez, Kori; Vang, Venyu; Katori, Tatsuo; Kass, Devid A.; Shen, You-Tang; Vatner, Stiven F.; Morgans, Devid J. (2011 yil 18 mart). "Yurak miozini faollashtirish: sistolik yurak etishmovchiligining potentsial terapevtik usuli". Ilm-fan. 331 (6023): 1439–1443. doi:10.1126 / science.1200113. ISSN  0036-8075. PMC  4090309. PMID  21415352.
  9. ^ Liu, Chao; Kavana, Masataka; Song, Dan; Ruppel, Ketlin M.; Spudich, Jeyms A. (iyun 2018). "Bir molekula darajasida b-miyozin yukiga bog'liq kinetikasini boshqarish". Tabiatning strukturaviy va molekulyar biologiyasi. 25 (6): 505–514. doi:10.1038 / s41594-018-0069-x. ISSN  1545-9993. PMC  6092189. PMID  29867217.
  10. ^ Vudi, Maykl S.; Grinberg, Maykl J.; Barua, Bipasha; Vinkelmann, Donald A.; Goldman, Yel E.; Ostap, E. Maykl (2018 yil 11 aprel). "Omecamtiv Mekarbilning ijobiy yurak inotropi, miyozinning ish zarbasini bostirganiga qaramay, mushakni faollashtiradi". bioRxiv: 298141. doi:10.1101/298141.
  11. ^ Teerlink JR, Metra M, Zaka V, Sabbah HN, Kotter G, Georgiyade M, Cas LD (Dekabr 2009). "O'tkir yurak etishmovchiligi sindromlarini boshqarish uchun inotrop xususiyatlarga ega vositalar. An'anaviy vositalar va boshqalar". Heart Fail Rev. 14 (4): 243–53. doi:10.1007 / s10741-009-9153-y. PMC  2772951. PMID  19876734.
  12. ^ Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, Lee JH, Chen MM, Eskandon RD, Elliott L, Bee R, Habibzadeh MR, Goldman JH, Schiller NB, Malik FI, Wolff AA (Avgust 2011). "Selektiv yurak miyozin faollashtiruvchisi, omecamtiv mecarbil bilan yurak sistolik funktsiyasining dozaga bog'liqligini oshirish: odamni birinchi o'rganish". Lanset. 378 (9792): 667–75. doi:10.1016 / S0140-6736 (11) 61219-1. PMID  21856480.
  13. ^ Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, Nifontov EM, Mc Murray JJ, Lang CC, Tsyrlin VA, Greenberg BH, Mayet J, Frensis DP, Shaburishvili T, Monaghan M, Saltzberg M, Neyses L, Wasserman SM, Lee JH, Saykali. KG, Klark CP, Goldman JH, Volf AA, Malik FI (Avgust 2011). "Sistolik yurak etishmovchiligidagi yurak miyosin faollashtiruvchisi omecamtiv mecarbilning yurak faoliyatiga ta'siri: er-xotin ko'r, platsebo bilan boshqariladigan, krossover, dozani o'z ichiga olgan 2-bosqichli sinov". Lanset. 378 (9792): 676–83. doi:10.1016 / S0140-6736 (11) 61126-4. PMID  21856481.
  14. ^ Swenson AM va boshq. Omecamtiv mecarbil insonning yurak-miyozin vazifasi nisbatlarini oshiradi, natijada kaltsiy sezgirligi oshadi va yurak mushaklaridagi kuch sekinlashadi. J Biol Chem. 2017; 292: 3768-3778
  15. ^ Vudi MS va boshq. Pozitiv yurak inotropi omecamtiv mecarbil miozinning ish zarbasini bostirishga qaramay mushaklarni faollashtiradi. Nat Commun. 2018; 9: 3838.
  16. ^ "FDA yurak etishmovchiligida Omecamtiv Mecarbil uchun tezkor trekni belgilaydi" (Matbuot xabari). AMGEN. 2020 yil 8-may. Ushbu maqola ushbu manbadagi matnni o'z ichiga oladi jamoat mulki.