Omigapil - Omigapil

Omigapil
Omigapil skeletal.svg
Klinik ma'lumotlar
Boshqa ismlarTCH346, CGP3466B
ATC kodi
  • Yo'q
Huquqiy holat
Huquqiy holat
  • Tergov
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
ChemSpider
UNII
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC19H17NO
Molyar massa275.351 g · mol−1
3D model (JSmol )

Omigapil (TCH346 yoki CGP3466) a dori tomonidan ishlab chiqilgan Novartis va sinovdan o'tgan klinik sinovlar davolashda yordam berish qobiliyati uchun Parkinson kasalligi (PD)[1] va amiotrofik lateral skleroz (ALS).[2] Foyda etishmasligi sababli PD va ALS ishlab chiqarilishi tugatildi, ammo Santhera Pharmaceuticals ushbu birikmani davolash uchun ishlab chiqarish uchun sotib oldi tug'ma mushak distrofiyasi (CMD).[3][4][5][6]

Omigapil birinchi marta sintez qilingan Ciba-Geigy, Bazel, Shveytsariya. O'shandan beri Santhera Pharmaceuticals kompaniyasi CMD uchun omigapil va klinikadan oldingi sinovlarni ishlab chiqarishni o'z zimmasiga oldi. 2008 yil may oyida omigapilga klinik sinovlarni boshlash uchun etim nomi berildi.[7] Farmakokinetik Bolalar uchun preparatning tegishli farmakokinetik profilini aniqlash uchun 2012 yil ikkinchi yarmida ro'yxatdan o'tishni boshlash rejalashtirilgan. laminin-a2 - etishmovchilik tug'ma mushak distrofiyasi (MDC1A) va kollagen VI bog'liq miyopatiya. Santhera farmatsevtika preparatning xavfsizligini va kattalarda bo'lgani kabi bolalarda ham xuddi shunday farmakokinetik profil bilan harakat qilishini aniqlash uchun 1-bosqich klinik tadkikotidan foydalanadi. Yaqinlashib kelayotgan klinik sinov Qo'shma Shtatlarda Nevrologik kasalliklar va qon tomirlari milliy institutida / Milliy sog'liqni saqlash institutida (NNDCS / NINDS) (Bethesda, Merilend) va Buyuk Britaniyada Great Ormond Street Hospital (UCL) da bo'lib o'tadi.[8]

Ta'sir mexanizmi

Omigapil bog'laydi GAPDH S-nitrosilatsiyani blokirovka qilish, shu bilan proapoptotik gen ekspressionini oldini olish.

Omigapil dasturlashtirilgan hujayralar o'limini inhibe qiladi (apoptoz ) fermentlar orqali glitseraldegid 3-fosfat dehidrogenaza (GAPDH) va SIAH1. The glikolitik uy xo'jaligi fermenti GAPDH neyronlar vositachiligida azot oksidi sintezi.[9] GAPDH azot oksidi bilan faollashgandan so'ng ubikuitin ligase SIAH1 va u faollashadigan yadroga etkaziladi atsetiltransferazalar p300 / CBP asetilatsiyani va keyingi transkripsiyasini kuchaytirish uchun. GAPDH maqsadlari proapoptotik kabi genlar p53, p53 upopulyatsiya qilingan apoptoz modulyatori (PUMA) va p21 shuningdek, boshqa tegishli maqsadlar.[10] Xemogenetik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, omigapil bu proapoptotikani inhibe qiladi signal kaskadi S- orqali GAPDH aktivatsiyasini oldini olish orqalinitrosillanish, bu o'z navbatida SIAH1 ning bog'lanishini va yadroga translokatsiyani oldini oladi (rasmga qarang).[11] GAPDH bo'yicha bir nechta majburiy ko'rsatmalar taklif qilingan.[12]

Omigapil dastlab tuzilishga o'xshash molekula sifatida ishlab chiqilgan selegilin (L-deprenil), a monoamin oksidaz inhibitori (MAO) fermenti MAO B turini blokirovka qilish bilan birga, omigapil ham MAO turini inhibe qiladi.[13] Selegiline Parkinson kasalligini davolash usuli sifatida muammoli ekanligini isbotladi, chunki u metabolizmga uchragan (met) amfetamin, bu esa salbiy ta'sirlarni keltirib chiqaradi. Omigapil tufayli trisiklik tabiatda, preparatni amfetamin hosilalariga metabolizm qilish mumkin emas.[14] Omigapil a kabi ishlaydi neyroprotektiv selegilin singari Parkinson kasalligining uyali va kemiruvchi modellarida agent, ammo uning neyroprotektiv ta'siri ikkalasida selegilindan 100 baravar kuchliroqdir. jonli ravishda va in vitro tadqiqotlar.[15]

Farmakokinetikasi

Omigapil orqali o'tishi mumkin qon miya to'sig'i va og'zaki bioavailability omigapil mono- sifatidaerkak tuz.[16] Tadqiqotlar qo'ng'iroq shaklida ekanligini ko'rsatdi doza-javob egri chizig'i kemiruvchilar va primat modellari uchun. The rezus maymun dozasi 0,014 dan 0,14 mg / kg gacha optimallashtirilgan teri osti.[17] Parkinson kasalligi bo'yicha odamlarda o'tkazilgan sinovlarda kuniga 0,5, 2,5 va 10 mg dozalar ko'rib chiqildi, natijada 70 kg vazn uchun kuniga 0,3 dan 3 mg gacha bo'lgan dozalar tanlandi.[14] Afsuski a biomarker omigapil uchun aniqlanmagan, ya'ni klinik tekshiruvlar miya ta'sirini aniq o'lchash uchun tasdiqlangan biomarkerga emas, balki dori tarqalishini o'lchash uchun qon plazmasidagi darajalariga bog'liq.[5][14]

Hayvon modellarida samaradorlik

Murakkab, apoptotik neyronlarning o'limining turli modellarida, shuningdek, kemiruvchilar va kemiruvchilar bo'lmagan hayvonlar modellarida hujayralarni qutqaruvchi ta'sirini ko'rsatdi. Omigapil qutqaradi in vitro PC12 hujayralari dan rotenone toksiklik, b-amiloid toksikligi, ovqatlanishdan voz kechishi va laktatsistin.[14] Bundan tashqari, omigapilning oldini olish mumkin NMDA va kainate retseptorlari eksitotoksiklik kalamush kortikal neyronlarida, shuningdek toksikligi sitozin arabinozidi (ara C) in serebellar granulalari hujayralari. Omigapil shuningdek, kalamushni qutqaradi oligodendrotsitlar dan AMPA retseptorlari eksitotoksiklik va kalamush embrioni mezensefalik (o'rta miya) dopaminerjik tomonidan toksiklikdan hujayralar MPP + / MPTP.[18] Insonda neyroblastoma (PAJU) hujayralari, omigapil, shuningdek, rotenon va GAPDH haddan tashqari ekspressiyasidan toksiklikning oldini oladi. Omigapilning faol kontsentratsiyasi 10 ga teng−12 M 10 ga−5 M, maksimal 10 ga teng−9 M. Omigapil yuzda neyrodejeneratsiyani oldini oladi vosita neyroni aksotomiya progressiv motorning sichqoncha modellari bilan bir qatorda hayvon modellari neyronopatiya, MPTP tomonidan indigrostriatal degeneratsiya va oksidopamin - neyronlarning shikastlanishi.[15] Omigapil shuningdek o'limning oldini oladi nigrostriatal Parkinson kasalligining alomatlarini taqlid qilish uchun MPTP bilan davolangan maymunlarda dopaminerjik neyronlar.[17] Omigapil yuqori xavfli hujayralar uchun dasturlashtirilgan hujayralar o'limining oldini olishga va Parkinson simptomlari bilan bog'liq bo'lgan vosita etishmovchiligining yomonlashuviga yo'l qo'ymaslikka qodir bo'lsa-da, omigapil MPTP maymunlarida ilgari mavjud bo'lgan Parkinson simptomlarini o'zgartira olmadi.[17]

Klinik sinovlar

Parkinson kasalligi va ALS

Yuqorida aytib o'tilgan klinikadan oldingi natijalarga asoslanib, klinik tadqiqotlar ikkalasi uchun ham o'tkazildi Parkinson kasalligi va amiotrofik lateral skleroz, ammo omigapil ikkala kasallik uchun ham samarasiz ekanligini isbotladi.[5] Laboratoriya tadqiqotlari va klinik tadqiqotlar o'rtasidagi natijalarning nomuvofiqligi hayvon modellarida kasallikning noto'g'ri patogenezini modellashtirishdan, o'rganilayotgan preparatning etarli dozalarini, befarq klinik so'nggi nuqtalardan yoki bemor populyatsiyasidan g'ayritabiiy namuna olishdan kelib chiqadimi, aniq emas. Shu bilan birga, preparat sezilarli darajada nojo'ya ta'sirlarga ega bo'lmagan holda, odam uchun xavfsiz ekanligi aniqlandi.[5]

Tadqiqot

Tug'ma mushak distrofiyasi

Omigapil yaxshilanishi mumkin tug'ma mushak distrofiyasi (CMD) belgilari.[19] Ushbu noyob, ammo o'limga olib keladigan chaqaloq kasalligi og'ir neonatal gipotoniyadan tortib to alomatlarga ega ("floppi bolalar sindromi ") periferik neyropatiya, oyoqqa turolmaslik yoki yura olmaslik, nafas olish qiyinlishuvi va oxir-oqibat bevaqt o'lim. CMD holatlarining aksariyati genetik mutatsiyadan kelib chiqadi. laminin-a2, ning birligi laminin -211 oqsil, bu muhim mexanik bog'lanish vazifasini bajaradi bazal membrana va mushak tolasi skelet va yurak mushaklarida.[20] Natijada mushaklarning degeneratsiyasi va demelinatsiya ning periferik nervlar.[21]

Laminin-a2 etishmovchiligi bo'lgan tug'ma mushak distrofiyasining (MDC1A) sichqoncha modeli omigapilga mushaklarda apoptozning inhibatsiyasi, tana vaznining pasayishi va skelet deformatsiyasining pasayishi, lokomotiv faolligining oshishi va erta o'limdan saqlanish bilan ijobiy ta'sir ko'rsatishi aniqlandi.[22] Bundan tashqari, omigapil hujayradan tashqari matritsa molekulasi mini- ning ortiqcha ekspressiyasi bilan birgalikda mushaklarning ishini va kuchini yaxshilashda yanada samarali ekanligi aniqlandi.agrin MDC1A sichqonlarida.[23] Omigapil mini-agrin ortiqcha ekspressioni bilan qo'shilib, mexanik yuk ko'tarish qobiliyatini oshiruvchi va MDC1A sichqonlarida mushaklarning yangilanishini yaxshilaydigan ikki tomonlama davolash vositasi sifatida ishlaydi. Inson sub'ektlarida skelet mushaklariga mini-agrin yuborish texnologiyasi hali mavjud emasligini hisobga olsak, omigapil CMD vositachiligiga yordam beradigan inson klinik sinovlariga tayyor. Omigapil Parkinson kasalligi va ALS bo'yicha keng ko'lamli klinik tekshiruvdan o'tdi, bu preparatning tug'ma mushak distrofiyasi bo'yicha klinik sinovlarni boshlash xavfsizligini ko'rsatadi.[5][24]

Depressiya

Kontekstida tekshirilgan ketamin - tez ta'sir qiluvchi antidepressant kabi.[25][tekshirish kerak ]

Adabiyotlar

  1. ^ Olanov, C. V.; Schapira, A. H.; Lewitt, P. A .; Kyeburtz, K .; Zauer D .; Olivieri, G .; Polman, H.; Xabbl, J. (2006 yil dekabr). "Parkinson kasalligida neyroprotektiv dori sifatida TCH346: er-xotin ko'r, randomizatsiyalangan, boshqariladigan sinov". Lanset neyroli. 5 (12): 1013–1020. doi:10.1016 / S1474-4422 (06) 70602-0. PMID  17110281.
  2. ^ Klinik sinov raqami NCT00036413 "Amiotrofik lateral sklerozli bemorlarda TCH346 ning 3 ta og'iz dozasini 12 haftalik, ko'p markazli, xavfsizligi va dozani o'zgarishini o'rganish" uchun ClinicalTrials.gov
  3. ^ "Santhera CMD tarkibidagi aralashmani sinovdan o'tkazadi". Arxivlandi asl nusxasi 2011-10-25 kunlari. Olingan 2011-09-18.
  4. ^ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (2011). "Apoptoz inhibitörleri va mini-agrin konjenital mushak distrofiyasi sichqonlarida qo'shimcha ta'sirga ega". EMBO Molekulyar tibbiyot. 3 (8): 465–479. doi:10.1002 / emmm.201100151. PMC  3377088. PMID  21674808.
  5. ^ a b v d e Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, Pohlmann H, Hubble J (dekabr 2006). "Parkinson kasalligida neyroprotektiv dori sifatida TCH346: er-xotin ko'r, randomizatsiyalangan, boshqariladigan sinov". Lanset neyroli. 5 (12): 1013–20. doi:10.1016 / S1474-4422 (06) 70602-0. PMID  17110281.
  6. ^ "Santhera Pharmaceuticals: CMD va boshqa nerv-mushak kasalliklarida SNT-317 (INN: omigapil) ning rivojlanishi" (PDF). Arxivlandi asl nusxasi (PDF) 2016-03-04 da. Olingan 2012-05-07.
  7. ^ Etim tibbiy mahsulotlar qo'mitasi. "Etim belgilash bo'yicha jamoatchilik fikri: merosin (laminin alfa 2) etishmovchiligi bilan tug'ma mushak distrofiyasi uchun omigapil maleat" (PDF). EMA / COMP / 204694/2008 Rev.1.
  8. ^ Muskul distrofiyasi aksiyasi. "Tug'ma mushak distrofiyasi bo'yicha omigapil klinik tekshiruvini qo'llab-quvvatlash bo'yicha yangi hamkorlik". Olingan 13 may 2012.
  9. ^ Hara MR, Agrawal N, Kim SF, Cascio MB, Fujimuro M, Ozeki Y, Takahashi M, Cheah JH, Tankou SK, Hester LD, Ferris CD, Hayward SD, Snayder SH, Sawa A (iyul 2005). "S-nitrosillangan GAPDH apoptotik hujayraning Siah1 bilan bog'lanishidan keyin yadro translokatsiyasi natijasida o'lishini boshlaydi". Nat. Hujayra biol. 7 (7): 665–74. doi:10.1038 / ncb1268. PMID  15951807.
  10. ^ Sen N, Xara MR, Kornberg MD, Cascio MB, Bae BI, Shahani N, Tomas B, Dawson TM, Dawson VL, Snayder SH, Sawa A (iyul 2008). "Azot oksididan kelib chiqqan GAPDH yadrosi p300 / CBP ni faollashtiradi va apoptozga vositachilik qiladi". Nat. Hujayra biol. 10 (7): 866–73. doi:10.1038 / ncb1747. PMC  2689382. PMID  18552833.
  11. ^ Hara MR, Tomas B, Cascio MB, Bae BI, Hester LD, Dawson VL, Dawson TM, Sawa A, Snayder SH (mart 2006). "GAPDH o'lim kaskadining farmakologik blokadasi bilan neyroprotektsiya". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 103 (10): 3887–9. doi:10.1073 / pnas.0511321103. PMC  1450161. PMID  16505364.
  12. ^ Jenkins JL, Tanner JJ (2006 yil mart). "Odam D-glitseraldegid-3-fosfat dehidrogenazning yuqori aniqlikdagi tuzilishi". Acta Crystallogr. D.. 62 (Pt 3): 290-301. doi:10.1107 / S0907444905042289. PMID  16510976.
  13. ^ Kragten E, Lalande I, Zimmermann K, Roggo S, Shindler P, Myuller D, van Oostrum J, Valdmeyer P, Furst P (mart 1998). "Gliseraldegid-3-fosfat dehidrogenaza, antapoptotik birikmalarning maqsadi CGP 3466 va R - (-) - deprenil". J. Biol. Kimyoviy. 273 (10): 5821–8. doi:10.1074 / jbc.273.10.5821. PMID  9488718.
  14. ^ a b v d Waldmeier P, Bozyczko-Coyne D, Williams M, Vaught JL (2006 yil noyabr). "Apoptoz inhibitörleri bilan Parkinson kasalligining so'nggi klinik muvaffaqiyatsizliklari, nörodejeneratif kasalliklar uchun dori kashfiyotida paradigma o'zgarishi zarurligini ta'kidlaydi". Biokimyo. Farmakol. 72 (10): 1197–206. doi:10.1016 / j.bcp.2006.06.031. PMID  16901468.
  15. ^ a b Waldmeier PC, Boulton AA, Cools AR, Kato AC, Tatton WG (2000). "GAPDH ligand CGP 3466B ning neyroskulyar ta'siri". J. asabiy transm. Qo'shimcha. (60): 197–214. doi:10.1007/978-3-7091-6301-6_13. PMID  11205140.
  16. ^ Sagot, Y; Toni, N; Perrelet, D; Lurot, S; King, B; Rixner, H; Mattenberger, L; Valdmayer, P C; Kato, A C (2000 yil 1 oktyabr). "Og'iz orqali faol bo'lgan apoptotik molekula (CGP 3466B) mitoxondriyani saqlaydi va motoneyron kasalligining hayvon modelida omon qolishni kuchaytiradi". Britaniya farmakologiya jurnali. 131 (4): 721–728. doi:10.1038 / sj.bjp.0703633. PMC  1572390. PMID  11030721.
  17. ^ a b v Andringa G, Eshuis S, Perentes E, Maguire RP, Roth D, Ibrohim M, Leenders KL, Cools AR (2003 yil noyabr). "TCH346 vosita alomatlari va ikki tomonlama MPTP bilan davolash qilingan primatlarda striatal FDOPA yutilishining yo'qolishini oldini oladi". Neyrobiol. Dis. 14 (2): 205–17. doi:10.1016 / S0969-9961 (03) 00125-6. PMID  14572443.
  18. ^ Andringa G, Cools AR (2000). "Parkinson kasalligining eng yaxshi in vivo jonli modeli bo'yicha CGP 3466B ning neyroprotektiv ta'siri, ikki tomonlama MPTP bilan davolangan rezus maymuni". J. asabiy transm. Qo'shimcha. (60): 215–25. doi:10.1007/978-3-7091-6301-6_14. PMID  11205142.
  19. ^ Erb, M .; Meinen, S .; Barzagi, P .; Sumanovskiy, L. T .; Courdier-Fruh, men.; Ruegg, M. A .; Meier, T. (16 sentyabr 2009). "Omigapil Laminin sabab bo'lgan mushak distrofiyasi patologiyasini yaxshilaydi-2 etishmovchiligi". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 331 (3): 787–795. doi:10.1124 / jpet.109.160754. PMID  19759319.
  20. ^ Colognato H, Yurchenco PD (iyun 2000). "Shakli va funktsiyasi: heterotrimerlarning lamininlar oilasi". Dev. Din. 218 (2): 213–34. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0177 (200006) 218: 2 <213 :: AID-DVDY1> 3.0.CO; 2-R. PMID  10842354.
  21. ^ Miyagoe-Suzuki Y, Nakagava M, Takeda S (2000). "Merosin va tug'ma mushak distrofiyasi". Mikrosk. Res. Texnik. 48 (3–4): 181–91. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0029 (20000201/15) 48: 3/4 <181 :: AID-JEMT6> 3.0.CO; 2-Q. PMID  10679965.
  22. ^ Erb M, Meinen S, Barzagi P, Sumanovski LT, Courdier-Früh I, Rüegg MA, Meier T (dekabr 2009). "Omigapil laminin-alfa2 etishmovchiligi sababli mushak distrofiyasi patologiyasini yaxshilaydi". J. Farmakol. Muddati Ther. 331 (3): 787–95. doi:10.1124 / jpet.109.160754. PMID  19759319.
  23. ^ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (avgust 2011). "Apoptoz inhibitörleri va mini-agrin konjenital mushak distrofiyasi sichqonlarida qo'shimcha ta'sirga ega". EMBO Molekulyar tibbiyot. 3 (8): 465–79. doi:10.1002 / emmm.201100151. PMC  3377088. PMID  21674808.
  24. ^ Miller R, Bredli V, Kudkovich M, Xabbl J, Meininger V, Mitsumoto H, Mur D, Pohlmann H, Sauer D, Silani V, Kuchli M, Swash M, Vernotika E (Avgust 2007). "ALS bilan og'rigan bemorlarda TCH346 ning II / III bosqichi randomizatsiyalangan tekshiruvi". Nevrologiya. 69 (8): 776–84. doi:10.1212 / 01.wnl.0000269676.07319.09. PMID  17709710.
  25. ^ Xarraz, Maged M.; Tyagi, Richa; Kortes, Pedro; Snayder, Sulaymon H. (2016-10-23). "Ketaminning mTOR orqali antidepressant ta'sirida nitrerik Rheb parchalanishining oldini olish vositachilik qiladi". Molekulyar psixiatriya. 21 (3): 313–319. doi:10.1038 / mp.2015.211. ISSN  1359-4184. PMC  4830355. PMID  26782056.

Qo'shimcha o'qish

  • Andringa G, Eshuis S, Perentes E, Maguire RP, Roth D, Ibrohim M, Leenders KL, Cools AR (2003). "TCH346 vosita alomatlari va ikki tomonlama MPTP bilan davolash qilingan primatlarda striatal FDOPA yutilishining yo'qolishini oldini oladi". Kasallikning neyrobiologiyasi. 14 (2): 205–217. doi:10.1016 / S0969-9961 (03) 00125-6. PMID  14572443.

Tashqi havolalar