RAGE (retseptor) - RAGE (receptor)

"AGER" bu erga yo'naltiradi. Boshqa maqsadlar uchun qarang Ager (ajralish).
AGER
Mavjud tuzilmalar
PDBOrtholog qidiruvi: PDBe RCSB
Identifikatorlar
TaxalluslarAGER, Ager, RAGE, SCARJ1, rivojlangan glikosilatsiyaning oxirgi mahsulotga xos retseptorlari, rivojlangan glikosilatsiyaning oxirgi mahsulotiga xos retseptorlari
Tashqi identifikatorlarOMIM: 600214 MGI: 893592 HomoloGene: 883 Generkartalar: AGER
Gen joylashuvi (odam)
Xromosoma 6 (odam)
Chr.Xromosoma 6 (odam)[1]
Xromosoma 6 (odam)
AGER uchun genomik joylashuv
AGER uchun genomik joylashuv
Band6p21.32Boshlang32,180,968 bp[1]
Oxiri32,184,322 bp[1]
Ortologlar
TurlarInsonSichqoncha
Entrez

177

11596

Ansambl

ENSMUSG00000015452

UniProt

Q15109

62151

RefSeq (mRNA)

NM_001271422
NM_001271423
NM_001271424
NM_007425

RefSeq (oqsil)

NP_001258351
NP_001258352
NP_001258353
NP_031451

Joylashuv (UCSC)Chr 6: 32.18 - 32.18 MbChr 17: 34.6 - 34.6 Mb
PubMed qidirmoq[3][4]
Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlashSichqonchani ko'rish / tahrirlash
Immunoglobulin va RAGE o'rtasidagi munosabatlarning sxemasi
RAGE geni va uning mahsulotlari sxemasi

Jahl (rekeptor uchun advanced glikatsiya endproducts) deb nomlangan AGER, 35 ga teng kilodalton transmembran retseptorlari ning immunoglobulin birinchi marta 1992 yilda Neeper tomonidan tavsiflangan super oila va boshq.[5] Uning nomi rivojlangan glyatsiyali oxirgi mahsulotlarni bog'lash qobiliyatidan kelib chiqadi (YOSH ), ular asosan o'z ichiga oladi glikoproteinlar, glikanlar ulardan o'zgartirilmaganfermentativ ravishda orqali Maillard reaktsiyasi. Tug'ma immunitetdagi yallig'lanish funktsiyasini va uning sinfini aniqlash qobiliyatini hisobga olgan holda ligandlar umumiy orqali tarkibiy motiv, RAGE ko'pincha a deb nomlanadi naqshni aniqlash retseptorlari. RAGE-da kamida bitta boshqa agonistik ligand mavjud: yuqori harakatchanlik guruhi oqsil B1 (HMGB1 ). HMGB1 an hujayra ichidagi DNK bilan bog'lovchi oqsil ichida muhim kromatin nekrotik hujayralar tomonidan passiv ravishda va faol sekretsiya bilan chiqarilishi mumkin bo'lgan qayta qurish makrofaglar, tabiiy qotil hujayralar va dendritik hujayralar.

RAGE va uning ligandlari o'rtasidagi o'zaro ta'sir proyallig'lanish gen faollashtirish.[6] [7] Qandli diabet yoki boshqa surunkali kasalliklarda yuqori darajadagi RAGE ligandlari tufayli ushbu retseptor diabetik asoratlar kabi bir qator yallig'lanish kasalliklarida qo'zg'atuvchi ta'sir ko'rsatishi mumkin, Altsgeymer kasalligi va hatto ba'zilari o'smalar.

Isoformlar etishmaydigan RAGE oqsilidan iborat transmembran va signal beruvchi domen (odatda eruvchan RAGE yoki sRAGE deb ataladi) to'liq uzunlikdagi retseptorning zararli ta'siriga qarshi gipoteza qilingan va RAGE bilan bog'liq kasalliklarga qarshi davo ishlab chiqish uchun vosita yaratishga umid qilmoqda.

Gen va polimorfizmlar

The RAGE geni ichida yotadi asosiy gistosayish kompleksi (MHC III sinf mintaqa) bo'yicha xromosoma 6 va 10 ta intron bilan almashtirilgan 11 ekzoni o'z ichiga oladi. Genning umumiy uzunligi taxminan 1400 ga teng tayanch juftliklari (bp) qisman bilan ustma-ust keladigan promotor mintaqani o'z ichiga oladi PBX2 gen.[8] 30 ga yaqin polimorfizmlar ularning aksariyati ma'lum bitta nukleotidli polimorfizmlar.[9]

RNK va muqobil biriktirish

The asosiy transkript insonning RAGE genidan (mRNKgacha ) deb o'ylashadi muqobil ravishda qo'shilgan. Hozirga qadar 6 ta izoform, shu jumladan to'liq uzunlikdagi transmembran retseptorlari turlicha topilgan to'qimalar o'pka, buyrak, miya va boshqalar. Ushbu 6 izoformning beshtasida transmembran etishmaydi domen va shu tariqa hujayralardan ajralib chiqadi deb ishoniladi. Odatda bu izoformlar quyidagicha ataladi sRAGE (eruvchan RAGE) yoki esRAGE (endogen sekretor RAGE). Izoformlardan biri V-domenga ega emas va shuning uchun RAGE ligandlarini bog'lay olmaydi.

Tuzilishi

RAGE tanada ikki shaklda mavjud: membrana bilan bog'langan shakl mRAGE va sRAGE deb nomlanuvchi eruvchan shakl. mRAGE uchta domenga ega, va sRAGE faqat hujayradan tashqari domenga ega. sRAGE - ning hosilasi muqobil qo'shish yoki mRAGE ning proteolitik parchalanish mahsuloti.[10]

To'liq retseptor quyidagilardan iborat domenlar: Signal uzatish uchun mas'ul bo'lgan sitosolik domen, hujayra membranasida retseptorni tutturan transmembrana domeni, RAGE ligandlarini bog'laydigan o'zgaruvchan domen va ikkita doimiy domen.[iqtibos kerak ]

Ligandlar

RAGE bir nechta ligandlarni bog'lashga qodir va shuning uchun naqshni aniqlash retseptorlari deb ataladi. Hozirgacha RAGE ni bog'laydigan ligandlar quyidagilardir:

Jahl va kasallik

RAGE qon tomirlarining shikastlanishidan kelib chiqadigan deb hisoblanadigan bir nechta surunkali kasalliklarga aloqador. The patogenez ligand bilan bog'lanishni o'z ichiga olgan faraz qilingan, buning ustiga RAGE kappa B yadro omilining faollashishi signalini beradi (NF-DB ). NF-κB bir nechtasini boshqaradi genlar da ishtirok etish yallig'lanish. RAGE ning o'zi NF-DB tomonidan tartibga solinadi. Ko'p miqdordagi RAGE ligandlari mavjud bo'lgan holat berilgan (masalan. YOSH yilda diabet yoki amiloid-b-oqsil yilda Altsgeymer kasalligi ) bu surunkali yallig'lanishni keltirib chiqaradigan ijobiy orqaga qaytish tsiklini o'rnatadi. Keyinchalik bu surunkali holat mikro- va makrovaskulyatsiyani o'zgartiradi, natijada organlar shikastlanadi yoki hatto organlar etishmovchiligiga olib keladi.[16] Biroq, RAGE yallig'lanish sharoitida yuqori regulyatsiya qilingan bo'lsa-da, u pastda tartibga solinadi o'pka saratoni va o'pka fibrozi.[10] RAGE bilan bog'langan kasalliklar:[iqtibos kerak ]

RAGE eng yuqori darajalarda ifodalanadi o'pka boshqa to'qimalarga nisbatan, xususan alveolyar I tipdagi hujayralar va yo'qolgan idiyopatik o'pka fibrozi (IPF), o'pka tizimidagi RAGE ning ifodalanishi va regulyatsiyasi qon tomir tizimidan farq qiladi. RAGE-ni blokirovka qilish / taqillatish natijasida hujayralar yopishqoqligi buzilib, hujayralar ko'payishi va migratsiyasi oshdi[21]

Inhibitorlar

Bir qator kichik molekula RAGE inhibitörleri yoki antagonistlar xabar qilingan.[22][23][24][25]

Azeliragon
vTv Therapeutics (ilgari TransTech Pharma) homiylik qilgan a 3 bosqich ularning RAGE inhibitori Azeliragon (TTP488) ning engil Altsgeymer kasalligi uchun klinik tekshiruvi.[26][27] Ushbu sinovlar 2018 yilda to'xtatilgan.[28]

AGE retseptorlari

RAGE-dan tashqari, rivojlangan glitsatsiya so'nggi mahsulotlarini bog'laydigan boshqa retseptorlari mavjud. Biroq, bu retseptorlar RAGE uchun bo'lgani kabi signal uzatishda emas, balki AGEni olib tashlashda rol o'ynashi mumkin. Boshqa AGE retseptorlari:

  • SR-A (Makrofag.) tozalovchi retseptorlari I va II tip)
  • OST-48 (Oligosakkaril transferaza-4) (AGE-R1)
  • 80 K-H fosfoprotein (Proteinkinaza C substrat) (AGE-R2)
  • Galektin -3 (AGE-R3)
  • LOX-1 (Lektinga o'xshash oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein retseptorlari-1)
  • CD36

Adabiyotlar

  1. ^ a b v ENSG00000206320, ENSG00000231268, ENSG00000234729, ENSG00000229058, ENSG00000204305, ENSG00000230514 GRCh38: Ensembl reliz 89: ENSG00000237405, ENSG00000206320, ENSG000002300000, 2000, 2000, 2000, 2000, 2000, 2000, 2000, 2000 - Ansambl, 2017 yil may
  2. ^ a b v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000015452 - Ansambl, 2017 yil may
  3. ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  4. ^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  5. ^ Neeper M, Shmidt AM, Bret J, Yan SD, Vang F, Pan YC, Elliston K, Stern D, Shou A (iyul 1992). "Oqsillarning rivojlangan glikosilatsiyasining oxirgi mahsulotlari uchun hujayra yuzasi retseptorlarini klonlash va ekspressioni". Biologik kimyo jurnali. 267 (21): 14998–5004. PMID  1378843.
  6. ^ Bierhaus A, Schiekofer S, Shvaninger M, Andrassi M, Gumpert PM, Chen J, Xong M, Lyuter T, Henle T, Klyuting I, Morkos M, Xofmann M, Tritschler H, Vayg B, Kasper M, Smit M, Perri G , Schmidt AM, Stern DM, Häring HU, Schleicher E, Navroth PP (dekabr 2001). "Yadro omil-kappaB transkripsiyasi omilining diabet bilan bog'liq doimiy faollashuvi". Qandli diabet. 50 (12): 2792–808. doi:10.2337 / diabet.50.12.2792. PMID  11723063.
  7. ^ Gasparotto, J; Jirardi, CS; Somensi, N; Ribeyro, KT; Moreira, JCF; Mishel, M; Sonai, B; Rocha, M; Steckert, AV; Barichello, T; Quevedo, J; Dal-Pizzol, F; Gelain, DP (noyabr 2017). "Glikatsiya jarayonining so'nggi mahsulotlarini qabul qiluvchi retseptorlari sepsis bilan bog'liq amiloid-b birikmasi, Tau fosforillanishi va kognitiv buzilishlarga vositachilik qiladi". J Biol Chem. 293 (1): 226–244. doi:10.1074 / jbc.M117.786756. PMC  5766916. PMID  29127203.
  8. ^ Hudson BI, Stickland MH, Futers TS, Grant PJ (iyun 2001). "RAGE genidagi yangi polimorfizmlarning transkripsiya regulyatsiyasiga ta'siri va ularning diabetik retinopatiya bilan bog'liqligi". Qandli diabet. 50 (6): 1505–11. doi:10.2337 / diabet.50.6.1505. PMID  11375354.
  9. ^ Hudson BI, Hofman MA, Bucciarelli L, Wendt T, Moser B, Lu Y, Qu Vt, Stern DM, D'Agati V, Yan SD, Yan SF, Grant PJ (2002). "Glikatsiya va diabet: RAGE aloqasi" (PDF). Hozirgi fan. 83 (12): 1515–1521.
  10. ^ a b v Oczypok, EA; Perkins, TN; Oury, TD (iyun 2017). "O'pka kasalligidagi barcha" RAGE ": rivojlangan glyatsatsiya endproducts (RAGE) retseptorlari o'pka yallig'lanish reaktsiyalarining asosiy vositachisidir". Pediatrik nafas olish bo'yicha sharhlar. 23: 40–49. doi:10.1016 / j.prrv.2017.03.012. PMC  5509466. PMID  28416135.
  11. ^ Ibrohim ZA, Armor CL, Phipps S, Sukkar MB (dekabr 2013). "RAGE va TLR: qarindoshlar, do'stlar yoki qo'shnilarmi?". Molekulyar immunologiya. 56 (4): 739–44. doi:10.1016 / j.molimm.2013.07.008. PMID  23954397.
  12. ^ Penumutchu SR, Chou RH, Yu S (2014). "Kaltsiy bilan bog'langan S100P va RAGE kompleksining V sohasi bo'yicha tarkibiy tushunchalar". PLOS ONE. 9 (8): e103947. Bibcode:2014PLoSO ... 9j3947P. doi:10.1371 / journal.pone.0103947. PMC  4118983. PMID  25084534.
  13. ^ Penumutchu SR, Chou RH, Yu S (2014 yil noyabr). "S100P va allergiyaga qarshi dori kromolinning o'zaro ta'siri". Biokimyoviy va biofizik tadqiqotlari. 454 (3): 404–9. doi:10.1016 / j.bbrc.2014.10.048. PMID  25450399.
  14. ^ Hermani A, De Servi B, Medunjanin S, Tessier, PA, Mayer D (2006 yil yanvar). "S100A8 va S100A9 MAP kinaz va NF-kappaB signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi va inson prostata saratoni hujayralarida RAGE translokatsiyasini qo'zg'atadi". Eksperimental hujayra tadqiqotlari. 312 (2): 184–97. doi:10.1016 / j.yexcr.2005.10.013. PMID  16297907.
  15. ^ Dahlmann M, Oxrimenko A, Marcinkovski P, Osterland M, Herrmann P, Smit J, Heizmann CW, Schlag PM, Stein U (may 2014). "RAGE, MAPK / ERK va gipoksiya signalizatsiyasi orqali S100A4 tomonidan qo'zg'atilgan hujayra harakatlanishiga vositachilik qiladi va odamning kolorektal saraton metastazi uchun prognostik biomarkeridir". Onkotarget. 5 (10): 3220–33. doi:10.18632 / oncotarget.1908. PMC  4102805. PMID  24952599.
  16. ^ Gasparotto, J; Ribeyro, KT; da Roza-Silva, XT; Bortolin, RC; Rabelo, TK; Peixoto, DO; Moreira, JCF; Gelain, DP (2019 yil may). "Tizimli yallig'lanish turli xil miya mintaqalarida endotelial hujayralardan neyronlarga qadar RAGE ekspresyonini o'zgartiradi". Mol neyrobiol. 56 (5): 3079–3089. doi:10.1007 / s12035-018-1291-6. hdl:11323/1858. PMID  30094805. S2CID  51953478.
  17. ^ Yammani RR (2012 yil aprel). "Xaftaga tushadigan S100 oqsillari: artritdagi roli". Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - Kasallikning molekulyar asoslari. 1822 (4): 600–6. doi:10.1016 / j.bbadis.2012.01.006. PMC  3294013. PMID  22266138.
  18. ^ Kipfmueller, Florian (6 mart 2019). "Glikatsiya jarayonining so'nggi mahsulotlari uchun eruvchan retseptorlari ekspressioni konjenital diafragma churrasida kasallikning og'irligi bilan bog'liq". Am J Physiol o'pka hujayrasi mol fizioli. 316 (6): L1061-L1069. doi:10.1152 / ajplung.00359.2018. PMID  30838867. Olingan 7 oktyabr 2020.
  19. ^ Kuroiwa Y, Takakusagi Y, Kusayanagi T, Kuramochi K, Imai T, Xirayama T, Ito I, Yoshida M, Sakaguchi K, Sugawara F (may, 2013). "Metotreksat (MTX) va yuqori harakatchan guruh 1-quti (HMGB1) oqsillari o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sirni aniqlash va tavsiflash". PLOS ONE. 8 (5): e63073. Bibcode:2013PLoSO ... 863073K. doi:10.1371 / journal.pone.0063073. PMC  3643934. PMID  23658798.
  20. ^ Mahajan N, Mahmood S, Jain S, Dhavan V (sentyabr 2013). "Takayasu arteriti bilan og'rigan bemorlarda rivojlangan glikatsion so'nggi mahsulotlar (RAGE), yallig'lanishli ligand EN-RAGE va eruvchan RAGE (sRAGE) retseptorlari". Xalqaro kardiologiya jurnali. 168 (1): 532–4. doi:10.1016 / j.ijcard.2013.01.002. PMID  23398829.
  21. ^ Queisser MA, Kouri FM, Königshoff M, Wygrecka M, Shubert U, Eickelberg O, Preissner KT (sentyabr 2008). "O'pka fibrozidagi RAGEni yo'qotish: o'pka hujayralari turlarining funktsional o'zgarishiga molekulyar aloqalar". Amerika nafas olish hujayralari va molekulyar biologiya jurnali. 39 (3): 337–45. doi:10.1165 / rcmb.2007-0244OC. PMID  18421017.
  22. ^ Deane R, Singh I, Sagare AP, Bell RD, Ross NT, LaRue B, Love R, Perry S, Paket N, Deane RJ, Thiyagarajan M, Zarcone T, Fritz G, Fridman AE, Miller BL, Zlokovic BV (aprel 2012 ). "Multimodal RAGE-o'ziga xos inhibitori Altsgeymer kasalligining sichqon modelida amiloid b-vositachiligidagi miya buzilishini kamaytiradi". Klinik tadqiqotlar jurnali. 122 (4): 1377–92. doi:10.1172 / JCI58642. PMC  3314449. PMID  22406537.
  23. ^ Xan YT, Choi GI, Son D, Kim NJ, Yun X, Li S, Chang DJ, Xong XS, Kim X, Xa XJ, Kim YH, Park XJ, Li J, Suh YG (2012 yil noyabr). "Ligand asosida loyihalash, sintez va biologik baholash - 2-aminopirimidinlar, rivojlangan glyatsatsiya so'nggi mahsulotlarini (RAGE) inhibitörleri uchun yangi retseptorlari seriyasi". Tibbiy kimyo jurnali. 55 (21): 9120–35. doi:10.1021 / jm300172z. PMID  22742537.
  24. ^ Xan YT, Kim K, Choi GI, An H, Son D, Kim X, Xa XJ, Son JH, Chung SJ, Park XJ, Li J, Suh YG (may 2014). "Pirazol-5-karboksamidlar, rivojlangan glikatsiya so'nggi mahsulotlari (RAGE) uchun retseptorlari yangi inhibitorlari". Evropa tibbiy kimyo jurnali. 79: 128–42. doi:10.1016 / j.ejmech.2014.03.072. PMID  24727489.
  25. ^ Xan YT, Kim K, Son D, An H, Kim X, Li J, Park XJ, Li J, Suh YG (2015 yil fevral). "4,6-bisfenil-2- (3-alkoksianilino) pirimidinni aniq sozlash, rivojlangan glyatsiya so'nggi mahsulotlari (RAGE) uchun retseptorlarning terapevtik jihatdan foydali inhibitori uchun faollikka sezgir aminoalkoksi qismiga qaratilgan". Bioorganik va tibbiy kimyo. 23 (3): 579–87. doi:10.1016 / j.bmc.2014.12.003. PMID  25533401.
  26. ^ "Azeliragon". vTv terapevtikasi. vTv terapevtikasi. Olingan 23 iyul 2015.
  27. ^ Klinik sinov raqami NCT02080364 "Engil Altsgeymer kasalligi (STEADFAST) bilan og'rigan bemorlarda Azeliragon (TTP488) samaradorligi va xavfsizligini baholash" uchun ClinicalTrials.gov
  28. ^ vTv III bosqich muvaffaqiyatsizlikka uchraganidan so'ng Altsgeymer nomzodi Azeliragon ustidan sud jarayonlarini to'xtatmoqda 2018 yil aprel

Qo'shimcha o'qish

Tashqi havolalar